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¿Por qué las moléculas de agua se difunden a lo largo de la dirección de los axones?

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Estoy estudiando la técnica de tractografía que tiene como objetivo reconstruir haces de axones en el cerebro siguiendo la dirección de difusión del agua. Es muy interesante porque no es invasivo. Explota la diferencia entre materia gris y materia blanca: en la materia blanca (axones) encontramos un ambiente anisotrópico ya que existe una dirección preferencial de difusividad de las moléculas de agua que es a lo largo de la dirección de los axones, mientras que en la materia gris el ambiente es isotrópico ya que las moléculas no se mueva con una dirección preferencial. La difusión de moléculas viene dada generalmente por una diferencia de concentración de moléculas entre dos puntos pero deben moverse aunque este gradiente no esté presente debido a la temperatura así que por el hecho de que tienen cierta energía térmica. Por tanto, mi pregunta es: ¿por qué las moléculas se mueven a lo largo de la dirección de los axones? ¿Existe algún aspecto biológico que provoque una diferencia de concentración entre el punto de partida y el punto final? Quizás la respuesta sea trivial pero como no soy biólogo no lo sé :) y no encuentro nada en la web. Parece que solo encuentro explicaciones para la difusión de las moléculas de agua desde el exterior de la célula hacia el interior ... Me gustaría saber la razón por la que se mueven en la misma dirección del axón.


El movimiento es solo el movimiento de energía térmica que describe, no debido a ninguna diferencia de concentración.

La anisotropía se debe a la geometría. Los tractos de materia blanca son efectivamente un denso haz de mangueras gruesas y grasas. El agua puede moverse libremente en los tubos, pero no puede moverse tan libremente a través de las paredes densas, por lo que se ve más movimiento a lo largo de la longitud del axón en lugar de perpendicular a ellos.

Puede leer más en https://en.wikipedia.org/wiki/Diffusion_MRI


Difusión

La redistribución espontánea de una sustancia se debe al movimiento aleatorio de las moléculas (o átomos o iones) de la sustancia. Debido a la naturaleza aleatoria del movimiento de las moléculas, la velocidad de difusión de las moléculas fuera de cualquier región de una sustancia es proporcional a la concentración de moléculas en esa región, y la velocidad de difusión hacia la región es proporcional a la concentración de moléculas. en las regiones circundantes. Por lo tanto, mientras que las moléculas fluyen continuamente hacia y desde todas las regiones, el flujo neto es de las regiones de mayor concentración a las regiones de menor concentración. Generalmente, cuanto mayor es la diferencia de concentración, más rápida es la difusión.

Dado que un aumento de temperatura representa un aumento de la velocidad molecular promedio, la difusión se produce más rápidamente a temperaturas más altas. A cualquier temperatura dada, moléculas pequeñas y ligeras (como H2, gas hidrógeno) se difunden más rápido que las moléculas más grandes y masivas (como N2, gas nitrógeno) porque viajan más rápido, en promedio (ver calor calor,
Energía no mecánica en tránsito, asociada con diferencias de temperatura entre un sistema y su entorno o entre partes del mismo sistema. Medidas de calor
. Haga clic en el enlace para obtener más información. teoría cinético-molecular de los gases teoría cinético-molecular de los gases,
teoría física que explica el comportamiento de los gases sobre la base de los siguientes supuestos: (1) Cualquier gas está compuesto por una gran cantidad de partículas muy pequeñas llamadas moléculas (2) Las moléculas están muy separadas en comparación con sus tamaños,
. Haga clic en el enlace para obtener más información. ). Según la ley de Graham (para Thomas Graham), la velocidad a la que un gas se difunde es inversamente proporcional a la raíz cuadrada de la densidad del gas.

La difusión a menudo enmascara los efectos gravitacionales. Por ejemplo, si un gas relativamente denso (como CO2, dióxido de carbono) se introduce en el fondo de un recipiente que contiene un gas menos denso (como H2, gas hidrógeno), el gas denso se difundirá hacia arriba y el gas menos denso se difundirá hacia abajo. Sin embargo, es cierto que en el equilibrio los dos gases no se mezclarán uniformemente. Habrá alguna variación en la densidad y composición de la mezcla de gases en la parte superior del recipiente, la mezcla de gases estará ligeramente menos concentrada y habrá una ligera preponderancia de moléculas del gas menos denso. Estas diferencias, que se deben a la gravedad, son casi imposibles de medir en el laboratorio, aunque interactúan con otros factores en la determinación de la distribución de gases en la atmósfera planetaria.

La difusión no se limita a los gases, puede tener lugar con la materia en cualquier estado. Por ejemplo, la sal se difunde (se disuelve) en el agua, el agua se difunde (se evapora) en el aire. Incluso es posible que un sólido se difunda en otro sólido, por ejemplo, el oro se difundirá en el plomo, aunque a temperatura ambiente esta difusión es muy lenta. Generalmente, los gases se difunden mucho más rápido que los líquidos y los líquidos mucho más rápido que los sólidos. La difusión puede tener lugar a través de una membrana semipermeable, que permite el paso de algunas sustancias, pero no todas. En soluciones, cuando el solvente líquido pasa a través de la membrana pero se retiene el soluto (sólido disuelto), el proceso se llama ósmosis. ósmosis
, transferencia de un solvente líquido a través de una membrana semipermeable que no deja pasar los sólidos disueltos (solutos). La ósmosis se refiere únicamente a la transferencia de disolventes. La transferencia de solutos se denomina diálisis.
. Haga clic en el enlace para obtener más información. . La difusión de un soluto a través de una membrana se llama diálisis. diálisis
, en química, transferencia de soluto (sólidos disueltos) a través de una membrana semipermeable. Estrictamente hablando, la diálisis se refiere solo a la transferencia del soluto, la transferencia del solvente se llama ósmosis.
. Haga clic en el enlace para obtener más información. , especialmente cuando algunos solutos pasan y otros se retienen.


Terminología

Existe una gran confusión en la forma en que los médicos y radiólogos se refieren a la restricción de difusión, y ambos grupos a menudo parecen no entender realmente a qué se refieren.

El primer problema es que el término "imágenes ponderadas por difusión" se utiliza para denotar varias cosas diferentes:

  • mapa de difusión isotrópica (lo que la mayoría de los radiólogos y médicos denominarán DWI)
  • la secuencia de pulsos que da como resultado la generación de las diversas imágenes (por ejemplo, mapa isotrópico, b = 0, ADC)
  • un término más general para abarcar todas las técnicas de difusión, incluidas las imágenes con tensor de difusión

Además, también existe confusión sobre cómo referirse a la difusión restringida anormal. Esto se debe en gran parte a la popularización inicial de DWI en el accidente cerebrovascular, que presentaba tejido infartado como señal alta en mapas isotrópicos y lo describía simplemente como "difusión restringida", lo que implica que el resto del cerebro no demostró difusión restringida, lo que claramente no es cierto. . Desafortunadamente, esta forma abreviada es atractiva y está más extendida que el uso de la "difusión", más precisa pero más torpe, demuestra una mayor restricción de lo que cabría esperar para este tejido ".

Para empeorar las cosas, muchos no son conscientes del concepto de brillo directo de T2, una causa de señal alta artificial en mapas isotrópicos, o lo interpretan como una característica binaria con contribución de T2 a la señal presente o ausente cuando en realidad siempre hay un componente T2 incluso en regiones con verdadera restricción de la difusión de T2.

Una forma mucho más segura y precisa de referirse a la restricción de difusión es recordar que nos estamos refiriendo a los valores reales del coeficiente de difusión aparente (CDA) y usar palabras como "la región muestra valores de CDA anormalmente bajos (restricción de difusión anormal)" o incluso la "señal alta en imágenes isotrópicas (DWI) se confirma mediante mapas ADC para representar una difusión restringida anormal".

Física

A diferencia de la difusión esencialmente libre de agua mantenida dentro de un recipiente, la difusión de agua dentro del tejido cerebral, por ejemplo, se ve obstaculizada principalmente por los límites de la membrana celular. Las características generales de difusión de un solo volumen representan la difusión de agua combinada en varios compartimentos:

  • difusión dentro del líquido intracelular
    • dentro del citoplasma generalmente
    • dentro de orgánulos
    • líquido intersticial
    • intravascular
    • varias cavidades biológicas, p. ej. ventrículos del cerebro

    El aporte de cada uno de estos dependerá del tejido y patología. Por ejemplo, en el infarto cerebral agudo se cree que la disminución de los valores de ADC es el resultado de una combinación de agua que se mueve hacia el compartimento intracelular (donde su difusión está más impedida por orgánulos que en el espacio extracelular) y el resultado celular. hinchazón que estrecha el espacio extracelular 6. Mecanismos similares dan como resultado valores bajos de ADC en tumores altamente celulares (por ejemplo, tumores de células azules redondas pequeñas (por ejemplo, linfoma / PNET) y gliomas de alto grado (GBM)).

    Cuanto más se difunda una molécula de agua individual durante la secuencia, más se expondrá a la intensidad del gradiente variable y más se desfase, reduciendo la cantidad de señal devuelta. Esto ocurre a una escala mucho menor que la de un solo vóxel. La fuerza de este efecto (en otras palabras, cuánto se atenuará la señal por difusión) está determinada por el valor b.

    Aplicacion clinica

    Las imágenes ponderadas por difusión tienen un papel importante en las siguientes situaciones clínicas 3-5:

    • identificación temprana de accidente cerebrovascular isquémico
    • diferenciación de accidente cerebrovascular agudo de crónico
    • diferenciación del accidente cerebrovascular agudo de otros imitadores del accidente cerebrovascular
    • diferenciación de un quiste epidermoide de un quiste aracnoideo
    • diferenciación de abscesos de tumores necróticos
    • evaluación de lesiones corticales en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD)
    • diferenciación de encefalitis por herpes de gliomas temporales difusos
    • evaluación de la extensión de la lesión axonal difusa
    • clasificación de gliomas y meningiomas difusos
    • evaluación de la desmielinización activa
    • clasificación de las lesiones de próstata (ver PIRADS)
    • diferenciación entre colesteatoma y otitis media 9

    Secuencia de resonancia magnética

    Se han desarrollado diversas técnicas para generar mapas de difusión. Con mucho, la técnica más comúnmente utilizada se basa en una secuencia espín-eco eco-planar (SE-EPI), aunque también están disponibles técnicas que no son EPI (por ejemplo, turbo espín-eco) y son de uso particularmente donde el tejido es adyacente o dentro del hueso donde Los efectos T2 * provocan artefactos, distorsión y pérdida de señal en las secuencias EPI 7,8.

    Principio general de las imágenes ponderadas por difusión

    La idea fundamental detrás de las imágenes ponderadas por difusión es la atenuación de la señal T2 * en función de la facilidad con la que las moléculas de agua pueden difundirse en esa región. Cuanto más fácilmente se pueda difundir el agua (es decir, cuanto más se mueva una molécula de agua durante la secuencia), menos señal inicial de T2 * permanecerá. Por ejemplo, el agua dentro del líquido cefalorraquídeo (LCR) puede difundirse muy fácilmente, por lo que queda muy poca señal y los ventrículos aparecen negros. Por el contrario, el agua dentro del parénquima cerebral no puede moverse con tanta facilidad debido a que las membranas celulares se interponen en el camino y, por lo tanto, la señal T2 * inicial del cerebro solo está algo atenuada. Una consecuencia importante de esto es que si una región del cerebro tiene una señal de T2 * cero, no puede, independientemente de las características de difusión de ese tejido, mostrar la señal en imágenes ponderadas por difusión isotrópica.

    La forma en que se extrae la información de difusión del tejido es obtener primero una imagen ponderada en T2 * sin atenuación por difusión. Esto se conoce como imagen b = 0.

    A continuación, se evalúa la facilidad con la que el agua puede difundirse en varias direcciones, el mínimo es de 3 direcciones ortogonales (X, Y y Z) y usaremos esto para el resto de esta explicación.

    Esto se hace aplicando un fuerte gradiente simétricamente a cada lado del pulso de 180 grados. El grado de ponderación de la difusión depende principalmente del área bajo los gradientes de difusión (que a su vez está relacionada con la amplitud y duración del gradiente) y del intervalo entre los gradientes. La combinación de estos factores genera el valor b. Cuanto mayor sea el número, más pronunciada será la atenuación de la señal relacionada con la difusión.

    Las moléculas de agua estacionarias adquieren información de fase mediante la aplicación del primer gradiente. Sin embargo, después del pulso de 180 grados, se exponen exactamente al mismo gradiente (porque no han cambiado de ubicación) que deshace todos los efectos del primero (ya que se han volteado 180 grados). Por lo tanto, en el momento en que se genera el eco, han retenido su señal.

    Las moléculas de agua en movimiento, por otro lado, adquieren información de fase por el primer gradiente, pero a medida que se mueven cuando se exponen al segundo gradiente, no están en la misma ubicación y, por lo tanto, no están expuestas exactamente al mismo gradiente después de 180 grados. pulso de grado. Por lo tanto, no se modifican y pierden parte de su señal. Cuanto más sean capaces de moverse, con menos éxito serán modificados y menos señal permanecerá.

    Generación de mapas isotrópicos DWI y ADC

    El proceso mencionado genera cuatro conjuntos de imágenes: una imagen T2 * b = 0 y tres imágenes ponderadas por difusión (una para cada dirección X, Y y Z) con la señal T2 * atenuada de acuerdo con la facilidad con la que el agua puede difundirse en esa dirección.

    Estas imágenes pueden luego combinarse aritméticamente para generar mapas que carecen de información direccional (isotrópica): imágenes ponderadas por difusión isotrópica (a las que normalmente nos referimos como DWI) y mapas ADC.

    Para generar los mapas DWI isotrópicos, se calcula la media geométrica de las imágenes específicas de la dirección.

    El mapa ADC, por el contrario, está relacionado con el logaritmo natural (ln) del DWI isotrópico dividido por la señal inicial T2 * (b = 0). Estos pueden calcularse directamente a partir de las imágenes isotrópicas DWI o encontrando la media aritmética de los valores de ADC generados a partir de cada mapa de difusión direccional.


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    Discusión

    La señal de dMRI dependiente del tiempo medida in vivo en el cerebro WM proporciona una firma para la variación del calibre a lo largo del axón. La especificidad de esta característica microestructural se determina aquí a partir de una desintegración característica de la ley de potencia de la difusividad y se valida mediante la realización de simulaciones de difusión MC realistas dentro de los axones a partir de imágenes 3D EM del cerebro de un ratón. En particular, los resultados de nuestra simulación son consistentes con las mediciones in vivo y la predicción teórica correspondiente de que la difusión a lo largo de los axones se caracteriza por un trastorno de corto alcance en 1d, con el exponente dinámico ϑ = 1/2 para la ecuación. (1). Este trastorno de corto alcance fue confirmado por el análisis del espectro de potencia de la forma real de los axones mielinizados segmentados en la muestra 3D EM de cerebro de ratón en este estudio, y también se observó en un estudio preliminar 32 que realizaba simulaciones de CM dentro de axones realistas segmentados de una gran muestra 3D EM de WM subcortical humana.

    Además, las simulaciones en diferentes microgeometrías basadas en esta muestra EM nos permiten desenredar las contribuciones de diferentes características microestructurales al desorden estructural 1d general y revelar que la dependencia del tiempo de difusividad y curtosis a lo largo de los axones está dominada por variaciones de calibre en lugar de ondulaciones axonales. Por ejemplo, en Información complementaria, las simulaciones de difusión en haces de fibras compuestos de fibras sin variaciones de calibre, como las fibras de solo ondulación (geometría IV en la figura 2a) o cilindros perfectamente rectos, demuestran una dependencia del tiempo de difusividad axial muy pequeña a lo largo de la dirección principal. , incluso para casos muy dispersos (Fig. 3 complementaria). De manera similar, las mitocondrias tienen un impacto insignificante en la dependencia del tiempo, debido a su baja fracción de volumen (Fig. 1 complementaria). Sin embargo, se muestra que las mitocondrias se correlacionan con el calibre del axón (Fig. 6) y, por lo tanto, podrían afectar indirectamente la dependencia del tiempo, como se analiza a continuación para el estudio piloto de EM.

    a Aproximadamente 1300 mitocondrias (rojo) en los 227 axones (gris) de la Fig. 1a, b se segmentaron manualmente. B El diámetro axonal interno 2r aproximadamente se correlaciona con el volumen mitocondrial de cada axón por unidad de longitud (Vmito/L) a través de una función cuadrática. C Los diámetros axonales en las secciones transversales donde están presentes las mitocondrias (rojo) son significativamente más grandes, en comparación con las secciones transversales donde las mitocondrias están ausentes (azul) (PAG-valor & lt 0,001).

    Utilizando PGSE dMRI in vivo en cerebro humano, se encontró la escala de la ley de potencias (Ec. (1)) en todas las ROI de WM (Fig. 3a, b). En particular, en genu, los parámetros de ajuste de las mediciones de PGSE (Tabla 3) son del mismo orden que los de las simulaciones de MC para ángulos de dispersión. θ = 15 ° –30 ° (Tabla 2), que es consistente con la dispersión de fibra ≃ 20 ° observada en histología 23,33.

    Los parámetros ajustados de la ley de potencias muestran patrones similares en diferentes regiones de WM entre sujetos (Fig. 3a, b), y especialmente en CC compuesto por axones altamente alineados, lo que demuestra el potencial de aplicaciones clínicas en el futuro, como se discutirá más adelante. Es cierto que las variaciones regionales en la difusividad volumétrica D y fuerza C de las restricciones son ruidosas para los sujetos individuales, sin embargo, todavía podemos observar las tendencias generales en el CC para el promedio de todos los sujetos: las tendencias se relacionan notablemente bien con el patrón de densidad axonal en CC observado en la histología 34 y de la fracción de volumen axonal en CC estimado mediante dMRI 17,35, así como el mayor espectro de diámetros axónicos grandes en el cuerpo medio según la ref. 34. Por un lado, la tendencia alto-bajo-alto en D en CC podría estar relacionado con el patrón de densidad axonal en CC observado en histología, con el supuesto de que la difusividad axial en IAS es mayor que en el espacio extra-axonal 28. Por otro lado, la tendencia baja-alta-baja en C en CC podría estar relacionado con el ancho de la perla y / o la distancia entre los máximos de calibre local a lo largo de los axones individuales. Esta observación no puede ser apoyada o rechazada por histología 2d y permanece explicada de manera incompleta. Por ejemplo, los haces de fibras compuestos por (1) axones de calibre variable o (2) cilindros perfectamente rectos pueden tener exactamente la misma distribución bidimensional del diámetro de la sección transversal (Fig. 3 complementaria). La histología tridimensional y el análisis en diferentes regiones de CC son necesarios en el futuro para comprender mejor nuestra observación empírica de las tendencias en todo el CC.

    Además de las mediciones de PGSE in vivo en el cerebro humano WM que se informa aquí, la dependencia de la ley de potencia también se ha informado utilizando mediciones de STE in vivo en el cerebro humano WM 21 y ex vivo en la médula espinal WM 36, donde el tiempo de difusión varía por cambiando el tiempo de mezcla. Ambos estudios informaron una dependencia del tiempo algo más fuerte, manifestada por una mayor amplitud C para la dependencia del tiempo (ver Tabla 2 de la ref. 21 y Tabla 1 de la ref. 36 en comparación con las Tablas 2 y 3 del estudio actual), una sobreestimación potencial causada por el intercambio de agua entre el agua intra / extra-axonal (difusión rápida, largo T1, T2 valores) y agua de mielina (difusión lenta, corta T1, T2 valores) durante el tiempo de mezcla de la secuencia STE 37. Además, en la materia gris, se ha observado la dependencia de la ley de potencia para la difusividad media utilizando gradientes oscilantes en el cerebro humano 38 y el cerebro de rata 15,39, lo que sugiere que las características de las restricciones desordenadas de corto alcance para la difusión a lo largo de axones y dendritas son una Característica universal del tejido neuronal.

    Convencionalmente, la difusión en WM se ha modelado utilizando el modelo de barra sin rasgos distintivos (revisado por la ref. 4), asumiendo así la difusión gaussiana, que corresponde a una curtosis axial intraaxonal insignificante. Aquí, sin embargo, basándonos en simulaciones realistas, combinadas con la teoría y la verificación experimental, llegamos a la conclusión de que la curtosis axial intraaxonal no es despreciable en los tiempos de difusión clínica. De hecho, para t = 20-100 ms, la curtosis intraaxonal a lo largo de los axones es

    0,7 para θ = 30 ° basado en simulaciones (Fig.2f), y

    0,8 para las mediciones de PGSE monopolar en la WM del cerebro humano (Fig. 3c, d). La curtosis medida en el experimento es ligeramente mayor que la curtosis intra-axonal en las simulaciones, probablemente debido a la contribución adicional del espacio extra-axonal al total K(t) en la medición (Ec. (10b) en “Métodos”).

    Las simulaciones también demostraron que el intra-axonal K(t) aumenta con el ángulo de dispersión, especialmente para θ ≳ 30 ° (Fig. 2f), que puede entenderse por el correspondiente rango creciente de valores de difusividad intraaxonal cuando se proyecta en la dirección principal del haz de fibras, lo que resulta en una mayor contribución a la K(t), es decir, el primer término del lado derecho en la ecuación. (10b). Por lo tanto, los acumuladores de orden superior de la señal intraaxonal, incluidos K, son muy sensibles a la dispersión de las fibras (es decir, la forma funcional y el grado de distribución de la orientación) y deberían incorporarse en futuros modelos biofísicos de dMRI en WM.

    Además del valor nominal (distinto de cero) de la curtosis axial, la dependencia temporal observada de ambos D(t) y K(t) no son triviales y deben considerarse en el modelado biofísico de WM. Para D(t) dependencia del tiempo a lo largo de los axones, proporcional a ( Delta (1 / sqrt) sim Delta t cdot ^ <- 3/2> ), es insignificante solo cuando el rango de tiempo Δt es pequeño (por ejemplo, Δt & lt 5 ms), o el tiempo de difusión es largo (p. ej., t & gt 200 ms). Para K(t), nuestras simulaciones en IAS muestran cambios del 7% en el intervalo de tiempo clínico t = 20-100 ms.

    La observación de la variación y el reborde del calibre del axón con dMRI dependiente del tiempo no invasivo requiere evaluar el papel de esta característica microestructural en patología. En este trabajo, demostramos una dependencia del tiempo de difusión alterada a lo largo de los axones en las lesiones de WM frente a la NAWM de cinco pacientes con EM (Fig. 5), con los cambios correspondientes en los parámetros de ajuste que están potencialmente relacionados con cambios patológicos específicos. En particular, el aumento de la difusividad a granel D a lo largo de los axones en las lesiones de EM vs. NAWM (Fig. 5b) puede sugerir desmielinización en curso y pérdida axonal 40. Aunque esta observación sola se ha informado antes con dMRI 41,42,43, nuestros resultados revelan, por primera vez que sepamos, que la dependencia del tiempo de difusividad a lo largo de los axones de WM, es decir, C en la ecuación. (1), es menor en lesiones de EM que en NAWM, con C ∝ la longitud de la correlación lC. 21 Esta observación es potencialmente indicativa de un aumento en la densidad de las mitocondrias, una característica de la desmielinización crónica documentada a partir de la histología en los axones y astrocitos de las lesiones de la MW 44. Como se muestra que las mitocondrias y el calibre del axón se correlacionan (Fig.6c) 45, un aumento en las mitocondrias acortaría la longitud de la correlación. lC que caracteriza la distancia entre los máximos locales del axón. Por lo tanto, el parámetro C potencialmente se dirige a la patología específica del aumento de mitocondrias en la EM. Sin embargo, la relación exacta de C y las propiedades de restricción (por ejemplo, su ancho y distancia entre ellos) no es trivial y requiere exploraciones adicionales, por ejemplo, resolviendo la ecuación de Fick-Jacobs para una fibra de calibre variable con perlas distribuidas aleatoriamente a lo largo de la fibra.

    Métodos convencionales de resonancia magnética (p. Ej., T2-FLAIR) son bien conocidos por distinguir las lesiones de EM de la NAWM y la distinción se atribuye típicamente a la desmielinización 44. Aquí, sin embargo, nuestro objetivo es utilizar datos de lesiones de EM para validar in vivo la fuerza C de restricciones en Eq. (1) como una medida específica para los cambios en las mitocondrias: demostramos una diferencia significativa en C entre las lesiones de EM y NAWM (Fig. 5c), y lo atribuyen a un aumento de las mitocondrias como respuesta a la desmielinización en las lesiones de EM 44. Esta observación puede contribuir a comprender los mecanismos patológicos subyacentes que tienen lugar en la formación de lesiones de EM. Además, nuestro hallazgo también sugiere mediciones de dependencia del tiempo de difusión como un biomarcador potencial adecuado para monitorear otras patologías que presentan un aumento de las cuentas de neuritas debido a otros mecanismos (en lugar del aumento de las mitocondrias).

    Además de la EM 46, se han observado cuentas axonales en la MW en varias otras patologías, como el traumatismo craneoencefálico (TCE) 47,48 y el ictus isquémico 49. Las varicosidades axonales, o reborde axonal a lo largo de los axones, pueden ser un cambio patológico causado por la acumulación de materiales transportados en las inflamaciones axonales después de una LCT 47,48.Se ha observado que las varicosidades surgen durante la lesión por estiramiento dinámico, causada por la ruptura de los microtúbulos y la interrupción parcial del transporte a lo largo de los axones. . Además, las varicosidades debidas a la lesión isquémica de los axones de la MW pueden ser causadas por la carga de Na + del axoplasma, lo que conduce a una sobrecarga letal de Ca + a través del intercambio inverso de Na + -Ca + 49. Por lo tanto, la distancia promedio entre varicosidades es potencialmente un biomarcador de lesión axonal en TCE e isquemia, lo que facilita la evaluación de la efectividad de los servicios de tratamiento y rehabilitación. Como la distancia media entre las varices a lo largo de los axones es del orden de 10 μm 47,48,49, mucho menor que la resolución de la mayoría de las técnicas de imagen clínica, la dMRI es el método de elección para estimar in vivo el cambio patológico de la LCT 50. , 51 y de ictus isquémico 52. En particular, la formación de imágenes con tensor de difusión dependiente del tiempo puede permitir la estimación de la longitud de correlación de las varicosidades a lo largo de los axones, relacionada con la distancia media entre las varicosidades, un biomarcador potencial para la monitorización de pacientes con TCE y accidente cerebrovascular isquémico.

    Además de abalorios en WM, el omnipresente (1 / sqrt) la dependencia del tiempo a lo largo de las neuritas en la materia gris 15,39,53 sugiere posibles aplicaciones en otras enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, se observó una densidad reducida de varicosidades axonales en la corteza frontal superior humana de la enfermedad de Alzheimer leve a moderada 54 Se observó una disminución de la densidad de la columna dendrítica en la corteza prefrontal humana de la esquizofrenia 55 y se observó un aumento de la densidad de varicosidades axonales en las neuronas dopaminérgicas lesionadas. en la sustancia negra de rata, un modelo animal de la enfermedad de Parkinson 56. La capacidad de evaluar los cambios de restricción a lo largo de las neuritas abre una puerta para monitorear la progresión y la respuesta a la terapia de estas enfermedades.

    Gracias a los avances recientes en 3d EM 57, nuestro trabajo, por primera vez según nuestro conocimiento, demuestra la viabilidad de emplear microestructura derivada de EM como fantasmas numéricos para simulaciones 3D realistas. Al controlar completamente la microgeometría de los maniquíes numéricos, las simulaciones de MC proporcionan una flexibilidad completa para evaluar la influencia de diferentes características microestructurales. Aquí, se emplearon para dilucidar que la señal de difusión dependiente del tiempo a lo largo de los axones se origina principalmente a partir de las variaciones de calibre, con las contribuciones de las mitocondrias y las ondulaciones axonales que tienen efectos relativamente pequeños.

    Si bien aquí demostramos el valor de las simulaciones realistas como herramienta de validación, se puede pensar en extender este enfoque aún más para estudiar la sensibilidad de la resonancia magnética a la microestructura. Se necesitarían muestras 58 de EM más grandes para permitir simulaciones de difusión en tiempos de difusión más largos. Para la muestra EM utilizada en el estudio actual, la longitud máxima del axón L

    18 μm corresponde a un tiempo de correlación relacionado con la longitud τL = L 2 /(2D0) ≃ 80 ms para D0

    2 μm 2 / ms, que establece el tiempo de difusión máximo factible para la simulación. Este tiempo máximo

    τL también nos impide validar la relación de escala de ley de potencia en D(t) y K(t), es decir., ΔD(t)/D = ΔK(t) / 2 68, ya que la escala de la ley de potencias K(t) ocurre en tiempos de difusión más largos. Además, solo nos centramos en la geometría intra-axonal de los axones mielinizados en WM. Aunque la contribución del espacio extra-axonal no es despreciable, las señales extra-axonales son relativamente más pequeñas que las intra-axonales debido a que las señales son más cortas. T2 en espacio extra-axonal y tiempo de eco largo aplicado en experimentos 28. Para la dependencia del tiempo de difusividad a lo largo del haz de fibras, esperamos que la dependencia del tiempo de difusividad en el espacio extra-axonal sea similar a la de IAS, ya que las moléculas de agua experimentan una disposición similar de cuentas en espacios intra o extra axonales.Se necesita segmentar y simular fielmente la difusión en el espacio extra-axonal para comprender cuán robusta es la ley de potencia observada con una dispersión creciente. Además, otras estructuras, como axones amielínicos, células gliales y vasos sanguíneos, pueden tener contribuciones no triviales a la señal de difusión (dependiente del tiempo) y pueden agregarse a la microgeometría numérica. En última instancia, una gran muestra de EM humana 32 (comparable al tamaño de vóxel de resonancia magnética), preparada con la técnica de preservación del espacio extracelular si es posible, proporcionaría el fantasma numérico más representativo de la microestructura del tejido humano después de segmentar completamente todas las células dentro de la muestra.

    Finalmente, aunque el marco propuesto aquí se centra en realizar MC para modelar la difusión en microestructura de WM realista, también se puede aplicar a la materia gris o muestras de tejido con patología. Además, el marco se puede ampliar para incluir otros mecanismos de contraste de RM, por ejemplo, transferencia de magnetización, susceptibilidad mesoscópica 59, T1 y T2 relajación 60 e intercambio de agua 61, facilitando así la excitante capacidad de validar el mapeo microestructural tisular no invasivo basado en RM.


    Resonancia magnética de difusión: lo que el agua nos dice sobre el cerebro

    La resonancia magnética de difusión se ha utilizado en todo el mundo para producir imágenes de la estructura y conectividad del tejido cerebral, en el cerebro normal y enfermo. La resonancia magnética de difusión ha revolucionado el tratamiento de la isquemia cerebral aguda (accidente cerebrovascular), salvando la vida de muchos pacientes y evitándoles discapacidades importantes. Además del accidente cerebrovascular, la resonancia magnética de difusión ahora se usa ampliamente para la detección de cánceres y metástasis (mama, próstata, hígado). Otro campo importante de aplicación de la resonancia magnética por difusión se refiere al cableado del cerebro. La resonancia magnética por difusión se utiliza ahora para mapear los circuitos del cerebro humano con una precisión increíble, abriendo nuevas líneas de investigación para la neurociencia humana y para la comprensión de enfermedades cerebrales o trastornos mentales. Aquí, como pionero en el campo, proporciono un relato personal sobre el desarrollo histórico de estos conceptos durante los últimos 30 años.

    Entre los sensacionales artículos de 1905 de Albert Einstein, hay uno que dio a luz inesperadamente a un poderoso método para explorar el cerebro. Einstein explicó la difusión molecular sobre la base del movimiento de traslación aleatorio de las moléculas, que resulta de su energía térmica (Einstein, 1905). Avanzando rápidamente, a mediados de la década de 1980, pude demostrar que la difusión del agua se podía obtener en el cerebro humano a través de imágenes de resonancia magnética (IRM). Este movimiento fue impulsado por la idea de que la difusión del agua podría proporcionar información única sobre la arquitectura funcional de los tejidos, ya que durante sus desplazamientos aleatorios las moléculas de agua sondean la estructura del tejido a escala microscópica (Fig. 1). Lo que no esperaba era que este trabajo pionero terminara algún día interesando a los lectores de una importante revista de medicina molecular. Claro, esta historia trata sobre una molécula aparentemente simple, el agua. Sin embargo, aunque el agua es una molécula esencial para la vida, su importancia en biología quizás a menudo se ha pasado por alto, si no se ha olvidado. La resonancia magnética por difusión de agua ha demostrado ser extraordinariamente popular. Su principal dominio clínico de aplicación (Fig. 2) ha sido la enfermedad neurológica, especialmente en el manejo de pacientes con isquemia cerebral aguda. Con su sensibilidad inigualable, la resonancia magnética por difusión de agua brinda a los pacientes la oportunidad de recibir un tratamiento trombolítico adecuado en una etapa en la que el tejido cerebral aún podría ser recuperable, evitando así consecuencias terribles. Por otro lado, la difusión de agua resultó ser anisotrópica en la sustancia blanca del cerebro, porque las membranas de los axones limitan el movimiento molecular perpendicularmente a las fibras axonales. Esta función se puede aprovechar para producir mapas asombrosos de la organización en el espacio de los paquetes de materia blanca y las conexiones cerebrales en solo unos minutos, así como para proporcionar información sobre la integridad de la materia blanca. La resonancia magnética de difusión también se ha utilizado en un entorno de cuerpo completo para la detección y el seguimiento del tratamiento de las lesiones y metástasis cancerosas (hígado, mama, próstata), porque la difusión del agua se ralentiza en los tejidos malignos en relación con la proliferación celular. La versatilidad y el potencial de la resonancia magnética de difusión, tanto para la investigación como para las aplicaciones clínicas, se han revisado en otros lugares (Le Bihan, 2003 Le Bihan & Johansen-Berg, 2012). Aquí, proporcionaré un relato más personal sobre el desarrollo histórico de estos conceptos y cómo inspiraron mi investigación en los últimos 30 años.

    Figura 1. Principios de la resonancia magnética de difusión

    Figura 2. Principales aplicaciones de la resonancia magnética por difusión de agua

    El nacimiento de la resonancia magnética por difusión de agua

    En 1984 (cuando era residente de radiología), un colega se me acercó con un desafío: ¿cómo se pueden diferenciar los tumores hepáticos de los angiomas? Tuve una intuición confusa de que, tal vez, las mediciones de difusión molecular del agua darían como resultado valores más bajos en tumores sólidos debido al impedimento estérico del movimiento molecular del agua en comparación con el flujo de sangre. Basado en el trabajo pionero de físicos como Stejskal y Tanner en la década de 1960, sabía que se podía lograr una codificación específica del proceso de difusión utilizando gradientes de campo magnético, pero el problema radicaba en la integración de dichos gradientes con los utilizados en el escáner de resonancia magnética. para generar imágenes. El problema no era trivial y, de hecho, muchos colegas en ese momento pensaban que la resonancia magnética de difusión no era factible. La idea era localizar las mediciones de difusión, es decir, para mapear los coeficientes de difusión del agua en los tejidos, esto nunca se había hecho antes, especialmente en vivo. Como estudiante junior de física y medicina, estaba muy entusiasmado con este potencial y, en cuestión de semanas, se concibió e implementó la resonancia magnética de difusión tal como la conocemos. Mis primeras imágenes de difusión se obtuvieron en un escáner de resonancia magnética de 0,5 teslas de la difunta CGR (Companie Générale de Radiologie, Buc, Francia). Los primeros ensayos en hígado fueron muy decepcionantes, ya que las imágenes se vieron obstaculizadas por enormes artefactos de movimiento de la respiración. Esto se debió al hecho de que el hardware para generar los gradientes magnéticos estaba subalimentado y también a que los métodos de obtención de imágenes en ese momento eran lentos y, en consecuencia, muy sensibles al movimiento del paciente. Por lo tanto, decidí cambiar al cerebro, ya que este era mi origen original y debo confesar que comencé a escanear el mío antes de pasar a los pacientes. Funcionó a la perfección y ese movimiento estableció el gran potencial neurológico de la resonancia magnética de difusión, el resto, como dice el refrán, es historia.

    Las primeras imágenes de difusión del cerebro en el mundo se hicieron públicas en agosto de 1985 en la reunión de la Sociedad de Resonancia Magnética en Medicina (SMRM) en Londres. Mi primer artículo sobre resonancia magnética de difusión apareció en 1985 en la revista de la Academia de Ciencias de Francia (Le Bihan & Breton, 1985). Este documento describe todos los ingredientes necesarios para realizar con éxito la resonancia magnética de difusión. El documento no recibió mucha atención, posiblemente porque estaba escrito en francés. Mi próximo trabajo en Radiología (Le Bihan et al, 1986) fue mucho mejor recibido, con más de 2000 citas hasta ahora (el tercer artículo más citado de todos los tiempos para esta revista). Sin embargo, debido a la sensibilidad de la resonancia magnética de difusión a los artefactos de movimiento, muchos colegas permanecieron escépticos en ese momento. Fue desalentador, pero seguí presionando y valió la pena, ya que la resonancia magnética de difusión ganó impulso progresivamente. Irónicamente, algunos de mis primeros detractores comenzaron a trabajar a tiempo completo en la resonancia magnética de difusión. Al mismo tiempo, quedó claro que los resultados de las mediciones de difusión con resonancia magnética en los tejidos diferirían en gran medida de los obtenidos para el agua en un vaso donde el agua se difunde libremente, por lo que presenté la coeficiente de difusión aparente (ADC) para describir los hallazgos de resonancia magnética de difusión (Le Bihan et al, 1986 ).

    Isquemia cerebral aguda

    Poco después, Michael Moseley en UCSF hizo un descubrimiento inesperado pero crucial en un modelo de isquemia cerebral aguda de gato (Moseley et al, 1990): la difusión de agua se redujo significativamente (30-50%) durante la fase muy temprana de la isquemia cerebral aguda. Este hallazgo impulsó enormemente la resonancia magnética por difusión, que seguía siendo esencialmente una herramienta de investigación pura, al atraer a los médicos y convencer a los fabricantes de que mejoraran sus sistemas. Este paso al campo clínico se hizo posible después de mi encuentro con Robert Turner en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en Bethesda, donde me acababa de mudar. El Dr. Turner era un experto en resonancia magnética EPI (Echo-Planar Imaging). Con esta técnica, las imágenes de resonancia magnética podrían adquirirse como una instantánea en solo una fracción de segundo, congelando virtualmente el movimiento del paciente: así pudimos obtener las primeras imágenes de difusión "limpias" usando EPI (Turner et al, 1990). Sin embargo, este esfuerzo no fue tan simple, ya que teníamos que obtener bobinas de gradiente y fuentes de alimentación con rendimientos excepcionales para la época, pero finalmente logramos obtener imágenes de difusión en cuestión de segundos (en lugar de minutos) y los artefactos de movimiento pasaron a la historia. La configuración también se instaló en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, donde se escaneó a los primeros pacientes que sufrieron un accidente cerebrovascular agudo (dentro de las 3 a 6 horas posteriores al inicio) con resonancia magnética de difusión cerebral completa en solo unos segundos. Los resultados confirmaron inmediata y directamente las observaciones del Dr. Moseley sobre los cerebros de los gatos: se descubrió que la difusión de agua estaba disminuida en las áreas infartadas, donde las células cerebrales moribundas se inflaman a través de un edema citotóxico, destacando claramente esas áreas como puntos brillantes, mientras que la mayoría de las veces, Las imágenes de resonancia magnética estándar (así como las tomografías computarizadas) no mostrarían ningún signo claro de anomalía (Warach et al, 1992). Alrededor de ese tiempo, una compañía farmacéutica estaba desarrollando un fármaco activador del plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) intravenoso destinado a la terapia trombolítica para pacientes con accidente cerebrovascular agudo. Claramente, la resonancia magnética de difusión no podría haber llegado en un mejor momento, y esta coincidencia coincidente se convirtió en un hito en la historia del tratamiento de los pacientes con accidente cerebrovascular agudo.

    Los cables del cerebro

    El grupo de Michael Moseley había hecho otro gran descubrimiento: en las imágenes de difusión, el contraste parecía cambiar según la dirección espacial de la medición de la difusión en la materia blanca (médula espinal y cerebro). La difusión del agua en las fibras de materia blanca fue anisotrópica, más rápida en la dirección de las fibras y más lenta perpendicularmente a ellas (y nadie pareció darse cuenta de ello hasta ese momento). Con Philippe Douek, un estudiante francés que trabaja conmigo en los NIH, sugerimos que esta función podría usarse para determinar y mapear la orientación de las fibras de materia blanca en el cerebro, asumiendo que la dirección de las fibras era paralela a la dirección con la más rápida. difusión. El primer intento fue muy tosco, midiéndose la difusión solo en dos direcciones, pero nació el concepto de mapeo de color de orientación de fibra de materia blanca y se proporcionó una prueba de principio (Douek et al, 1991). El progreso de esas imágenes básicas a las magníficas pantallas 3D de tractos de fibra que ahora forman las portadas de revistas y libros de texto de anatomía, implicó un gran paso, que fue posible gracias a mi encuentro con Peter Basser en 1990. Peter estaba trabajando en los NIH en flujos iónicos en tejidos. Peter rápidamente pensó que una mejor manera de lidiar con la difusión anisotrópica era cambiar a un tensor formalismo para determinar correctamente la verdadera dirección de la difusividad más alta. El problema fue determinar cada uno de los términos del tensor de difusión con resonancia magnética de difusión. Después de una lluvia de ideas, Peter y yo ideamos una solución en 1992, que publicamos y patentamos con el nombre de imágenes por tensor de difusión (DTI Basser et al, 1994). Los experimentos se realizaron por primera vez en vegetales con fibras, y poco después se pudo obtener la orientación de la fibra de la materia blanca píxel por píxel en todo el cerebro. en vivo, de forma totalmente no invasiva y en tan solo unos minutos. Los algoritmos se desarrollaron a finales de la década de 1990 para conectar esos píxeles entre sí, lo que dio como resultado las primeras representaciones en 3D del mundo de los haces de fibras (con representaciones muy coloridas de la materia "blanca") dentro del cerebro humano.

    Agua, la molécula biológica olvidada

    Una vez de vuelta en Francia, unos años más tarde, mi prioridad era comprender los mecanismos básicos de la difusión del agua en los tejidos biológicos, que subyacen a lo que visualizamos con la resonancia magnética de difusión. Este es un esfuerzo enorme y ciertamente no simple. Todavía no podemos explicar claramente por qué la difusión disminuye tanto en la isquemia aguda cerebral, cómo la hinchazón celular conduce a una disminución de la difusión, o precisamente por qué ocurre la anisotropía de difusión en la sustancia blanca. Se han propuesto algunos modelos relevantes y a menudo sofisticados, pero siempre logramos encontrar alguna evidencia experimental que cuestione esos modelos. Recientemente revisé estas inconsistencias y sugerí que, además de las limitaciones mecánicas o geométricas (como las membranas celulares) que obstaculizan la difusión del agua, la estructura física de las redes de agua en los tejidos, especialmente cerca de las membranas, podría desempeñar un papel (Le Bihan & Johansen-Berg , 2012). La presencia (o la cantidad) de agua estructurada en las células es en sí misma un tema de gran controversia entre físicos y biólogos, y debemos estar preparados para años aún más emocionantes de lluvia de ideas y grandes talleres. Creo que hemos subestimado en gran medida la importancia del agua en biología, desde la dinámica de proteínas y membranas hasta la fisiología celular. Esta área de investigación emergente también debería beneficiarse enormemente de la resonancia magnética de difusión.

    Imagen de la función cerebral

    Otra posible aplicación importante de la resonancia magnética por difusión es la medición de la actividad cerebral. La neuroimagen funcional se ha convertido en un medio esencial para estudiar el cerebro y la mente. Hasta ahora, la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética funcional actual (basada en el mecanismo de contraste BOLD o dependiente del nivel de oxígeno en sangre) se han basado en el principio de que la activación neuronal y el flujo sanguíneo están acoplados a través del metabolismo, y la activación cerebral se puede obtener indirectamente a través de variaciones en el flujo sanguíneo local. Con la resonancia magnética de difusión, ha surgido un nuevo paradigma mediante el cual podemos observar la actividad cerebral a través de la observación de la difusión molecular del agua. En colaboración con mis colegas de la Universidad de Kyoto, hemos demostrado que la difusión del agua está modulada por la actividad cerebral (Le Bihan et al, 2006). La respuesta de la señal de difusión se caracteriza por un pico agudo, más rápido que la respuesta hemodinámica indirecta (aumento del flujo sanguíneo) observada con la resonancia magnética funcional BOLD (Aso et al, 2009). La respuesta de difusión persiste después de la inhibición del acoplamiento neurovascular (que suprime la respuesta BOLD fMRI) y comparte las características de la respuesta neuronal subyacente (Tsurugizawa et al, 2013). Este enfoque de “difusión por resonancia magnética funcional” parece ser un cambio de paradigma en la forma en que visualizamos la actividad cerebral, y más directamente relacionado con la función neuronal, señalando cambios en la microestructura del tejido neural a los que la difusión por resonancia magnética es exquisitamente sensible. Tales eventos estructurales impulsados ​​por la activación, por ejemplo, hinchazón celular, se han informado en muchos casos en la literatura. Como se ha demostrado que la inflamación de las células en los tejidos da como resultado una disminución de la difusión de agua detectable con la resonancia magnética, hemos planteado la hipótesis de que la desaceleración de la difusión observada durante la activación neuronal podría reflejar la inflamación de las células (probablemente a nivel de la dendrita y la columna vertebral) que se produce dentro de la cinta cortical activada. . Sobre la base de este "acoplamiento electromecánico", se me ocurrió la idea de que las células neuronales podrían verse como sensores piezoeléctricos: las variaciones en la forma de las células deberían, a cambio, inducir la despolarización celular, lo que podría permitir un mecanismo de transmisión no sináptico muy rápido dentro de los nervios neuronales. racimos de la cinta cortical. De hecho, ahora se cree que los cambios dinámicos en la estructura neuronal (especialmente las espinas dendríticas) juegan un papel importante en el funcionamiento de tales grupos de células, como lo concibieron Crick (Crick, 1982) e incluso Ramon y Cajal (Ramon y Cajal, 1899). : "El estado de actividad correspondería a la hinchazón y elongación de las espinas [dendríticas], y el estado de reposo (sueño o inactividad) a su retracción". La resonancia magnética de difusión tiene el potencial de abordar tales preguntas y podría permitirnos profundizar nuestra comprensión de los mecanismos biofísicos asociados con la activación neuronal.

    Perspectivas y conclusiones

    En resumen, la resonancia magnética de difusión tiene el potencial de proporcionar, de forma no invasiva y en vivo, información sobre la organización celular de la corteza cerebral, las conexiones entre regiones y la actividad subyacente. Aún así, los mecanismos exactos que gobiernan los procesos de difusión del agua en los tejidos, especialmente en el cerebro, siguen sin estar claros. La investigación futura debe apuntar a recopilar datos de difusión a escala de neuronas individuales y grupos de neuronas para comprender mejor el comportamiento de difusión del agua en los tejidos neurales. De hecho, es necesaria una comprensión más profunda de tales procesos para desarrollar aún más la aplicación de la resonancia magnética por difusión y para obtener directamente información sobre la microestructura del tejido. El acceso a estas escalas micro y mesoscópicas se beneficiará de los sistemas únicos de resonancia magnética de campo magnético ultra alto que hemos ensamblado en nuestro instituto dedicado a la resonancia magnética de campo ultra alto (NeuroSpin, Saclay, Francia), en particular su sistema de resonancia magnética preclínica 17.2-T y un sistema de resonancia magnética 11.7-T clínico experimental (disponible desde 2015), ambos únicos en el mundo. Usando microscopía de resonancia magnética (MRM), hemos demostrado que la difusión de agua medida dentro del soma neuronal aislado y en la región de los cuerpos celulares de los ganglios bucales de Aplysia bajo exposición a ouabaína, dio como resultado un aumento de la difusión de agua dentro de las neuronas aisladas, pero una disminución en el nivel del tejido (Jelescu, 2014). Estos hallazgos opuestos no pueden explicarse con los modelos de difusión tisular "mecanicistas" actuales. El escenario que involucra una capa de moléculas de agua unidas a la superficie de la membrana celular inflada podría conciliar esta aparente discrepancia.

    El potencial de la resonancia magnética de difusión para sondear la conectividad del cerebro humano ha atraído el interés mundial y ahora se utiliza ampliamente en la práctica clínica. Resultados recientes del proyecto europeo FP7 CONNECT (Assaf et al, 2013) y el Human Connectome Project (HCP, EE. UU.) Han subrayado claramente el enorme potencial de este enfoque, aportando información sobre cómo las conexiones cerebrales subyacen a la función y abriendo nuevas líneas de investigación para la neurociencia humana y la disfunción cerebral en el envejecimiento y los trastornos de salud mental. , adicción y enfermedad neurológica (Le Bihan & Johansen-Berg, 2012). La mayor resolución espacial esperada con el escáner de resonancia magnética NeuroSpin 11.7-T podría permitir la detección de haces más pequeños de materia blanca. De especial interés son las conexiones cortas entre regiones corticales adyacentes, o incluso dentro de regiones corticales. Del mismo modo, también hay indicios de que las imágenes de difusión podrían convertirse en una herramienta muy importante para sondear la arquitectura funcional de la corteza cerebral. Se ha establecido desde hace mucho tiempo que las células corticales no se organizan a lo largo de la corteza cerebral de forma aleatoria y homogénea.Las células están bastante bien caracterizadas (en términos de tamaño, geometría, tipo de receptor y densidad) y organizadas en patrones específicos, identificados por Brodmann en 1908. Se considera que las áreas de Brodmann están asociadas con funciones cerebrales específicas, y la mayoría de los estudios de neuroimagen funcional se han basado en sobre la clasificación seminal de Brodmann para informar la ubicación de las regiones activadas. Con la resonancia magnética de difusión, uno puede imaginar que las áreas citoarquitectónicas podrían determinarse de forma individual. Tales arreglos celulares específicos en el espacio a lo largo de la corteza cerebral podrían establecer un "código neuronal", un conjunto de funciones básicas del cual, una vez conectadas entre sí de manera oportuna, podrían surgir funciones de orden superior.

    Si bien la resonancia magnética es simplemente un medio para visualizar la difusión, la difusión molecular en sí (de agua u otras moléculas, metabolitos, neurotransmisores) tiene vida propia y sigue siendo un concepto multidisciplinario genuino y poderoso a nuestra disposición para comprender la fisiología y la vida celular. Después de todo, todos los procesos biológicos requieren que las moléculas interactúen, ya sea para la replicación del ADN, la transcripción del ARN, la traducción de proteínas, la actividad de proteínas y enzimas, el transporte a través de membranas, etc. Sin embargo, para que las moléculas interactúen, primero deben encontrarse: la difusión parece ser el proceso universal a través del cual esto ocurre. En cierto sentido, las tasas de difusión establecen el límite de velocidad para la vida, al igual que la velocidad de la luz establece el límite en el mundo físico. De hecho, la resonancia magnética de difusión recién está saliendo de la adolescencia y tiene un gran futuro.


    Contenido

    Los axones en crecimiento tienen una estructura altamente móvil en la punta de crecimiento llamada cono de crecimiento, que "olfatea" las actividades extracelulares en el ambiente en busca de señales que indiquen al axón en qué dirección crecer. Estas señales, llamadas señales de guía, pueden fijarse en su lugar o ser difusibles y pueden atraer o repeler axones. Los conos de crecimiento contienen receptores que reconocen estas señales de orientación e interpretan la señal en una respuesta quimiotrópica. El marco teórico general es que cuando un cono de crecimiento "detecta" una señal de orientación, los receptores activan varias moléculas de señalización en el cono de crecimiento que eventualmente afectan el citoesqueleto. Si el cono de crecimiento detecta un gradiente de señal de guía, la señalización intracelular en el cono de crecimiento ocurre asimétricamente, de modo que los cambios citoesqueléticos ocurren asimétricamente y el cono de crecimiento gira hacia o en dirección opuesta a la señal de guía. [1]

    Una combinación de métodos genéticos y bioquímicos (ver más abajo) ha llevado al descubrimiento de varias clases importantes de moléculas de guía de axones y sus receptores: [2]

      : Las netrinas son moléculas secretadas que pueden actuar para atraer o repeler axones uniéndose a sus receptores, DCC y UNC5. : Proteínas secretadas que normalmente repelen los conos de crecimiento al activar los receptores de la clase Robo (Roundabout). : Las efrinas son moléculas de la superficie celular que activan los receptores Eph en la superficie de otras células. Esta interacción puede ser atractiva o repulsiva. En algunos casos, las efrinas también pueden actuar como receptores mediante la transducción de una señal en la célula de expresión, mientras que las efrinas actúan como ligandos. La señalización hacia las células portadoras de Ephrin y Eph se denomina "señalización bidireccional". : Los muchos tipos de semaforinas son principalmente repelentes axonales y activan complejos de receptores de la superficie celular llamados plexinas y neuropilinas. : Proteínas de membrana integrales que median la adhesión entre axones en crecimiento y provocan la señalización intracelular dentro del cono de crecimiento. Las CAM son la clase principal de proteínas que median la navegación axonal correcta de los axones que crecen en los axones (fasciculación). Hay dos subgrupos de CAM: IgSF-CAM (pertenecientes a la superfamilia de inmunoglobulinas) y cadherinas (CAM dependientes de Ca).

    Además, los conos de crecimiento utilizan muchas otras clases de moléculas extracelulares para navegar correctamente:

    • Morfógenos del desarrollo, como BMP, Wnts, Hedgehog y FGF
    • Matriz extracelular y moléculas de adhesión como laminina, tenascinas, proteoglicanos, N-CAM y L1
    • Factores de crecimiento como NGF
    • Neurotransmisores y moduladores como GABA

    Integración de información en la guía de axones Editar

    Los axones en crecimiento se basan en una variedad de señales de orientación para decidir una vía de crecimiento. Los conos de crecimiento de los axones en extensión procesan estas señales en un intrincado sistema de interpretación e integración de señales, con el fin de garantizar una guía adecuada. [3] Estas señales se pueden subdividir funcionalmente en:

    • Señales adhesivas, que proporcionan interacción física con el sustrato necesario para la protrusión del axón. Estas señales se pueden expresar en células gliales y neuronales con el axón en crecimiento o formar parte de la matriz extracelular. Algunos ejemplos son laminina o fibronectina, en la matriz extracelular, y cadherinas o moléculas de adhesión celular de la familia Ig, que se encuentran en las superficies celulares.
    • Señales trópicas, que pueden actuar como atrayentes o repelentes y provocar cambios en la motilidad del cono de crecimiento al actuar sobre el citoesqueleto a través de la señalización intracelular. Por ejemplo, Netrin juega un papel en la guía de los axones a través de la línea media, actuando como atrayente y repelente, mientras que Semaphorin3A ayuda a que los axones crezcan desde el epitelio olfatorio para mapear diferentes ubicaciones en el bulbo olfatorio.
    • Señales moduladoras, que influyen en la sensibilidad de los conos de crecimiento a ciertas señales de orientación. Por ejemplo, las neurotrofinas pueden hacer que los axones sean menos sensibles a la acción repelente de Semaphorin3A.

    Dada la abundancia de estas diferentes señales de orientación, anteriormente se creía que los conos de crecimiento integran información diversa simplemente sumando el gradiente de señales, en diferentes valencias, en un momento dado, para tomar una decisión sobre la dirección del crecimiento. Sin embargo, estudios en sistemas nerviosos de vertebrados de axones que cruzan la línea media ventral han demostrado que las señales moduladoras juegan un papel crucial en la sintonización de las respuestas de los axones a otras señales, lo que sugiere que el proceso de guía de los axones no es lineal. Por ejemplo, los axones comisurales son atraídos por Netrin y repelidos por Slit. Sin embargo, a medida que los axones se acercan a la línea media, el receptor Robo-3 / Rig-1 suprime la acción repelente de Slit. [4] Una vez que los axones cruzan la línea media, la activación de Robo por Slit silencia la atracción mediada por Netrin, y los axones son repelidos por Slit.

    Estrategias celulares de formación del tracto nervioso Editar

    Axones pioneros Editar

    La formación de un tracto nervioso sigue varias reglas básicas. Tanto en los sistemas nerviosos de invertebrados como de vertebrados, los tractos nerviosos iniciales están formados por los axones pioneros de las neuronas pioneras. [5] Estos axones siguen una vía reproducible, se detienen en objetivos intermedios y ramifican axones en ciertos puntos de elección, en el proceso de apuntar a su destino final. Este principio se ilustra mediante los axones que se extienden del SNC de las neuronas sensoriales en los insectos.

    Durante el proceso de desarrollo de las extremidades, las neuronas proximales son las primeras en formar haces axonales mientras crecen hacia el SNC. En las etapas posteriores del crecimiento de las extremidades, los axones de las neuronas más distales se fasciculan con estos axones pioneros. La deleción de neuronas pioneras interrumpe la extensión de axones posteriores, destinados a inervar el SNC. [6] Al mismo tiempo, vale la pena señalar que en la mayoría de los casos las neuronas pioneras no contienen características únicas y su función en la guía de axones puede ser sustituida por otras neuronas. Por ejemplo, en los sistemas de conexión Xenopus retinotectal, los axones pioneros de las células ganglionares de la retina se originan en la parte dorsal del ojo. Sin embargo, si la mitad dorsal del ojo es reemplazada por una parte dorsal menos madura, las neuronas ventrales pueden reemplazar la vía pionera de las células dorsales, después de cierto retraso. [7] Los estudios en la retina del pez cebra mostraron que la inhibición de la diferenciación neuronal de los progenitores retinianos tempranos evita que los axones salgan del ojo. El mismo estudio demostró trayectorias de crecimiento aberrantes en neuronas secundarias, tras el crecimiento de neuronas pioneras que carecen de un receptor de guía. [8] Por lo tanto, aunque el alcance de la guía proporcionada por los axones pioneros está en debate y puede variar de un sistema a otro, las vías pioneras proporcionan claramente a las proyecciones de los seguidores señales de guía y mejoran su capacidad para navegar hacia el objetivo.

    Papel de la glia Editar

    Los primeros axones que se extienden en una vía interactúan estrechamente con las células gliales inmaduras. En la formación del cuerpo calloso de los vertebrados, las células gliales primitivas primero migran a las zonas ependimarias de los hemisferios y la pared del tabique dorsal para formar una estructura transitoria que los axones pioneros de las fibras callosas utilizan para extender. [9] La señalización entre la glía y las neuronas en el sistema nervioso en desarrollo es recíproca. Por ejemplo, en el sistema visual de la mosca, los axones de los fotorreceptores requieren que la glía salga del tallo del ojo, mientras que las células de la glía dependen de las señales de las neuronas para migrar de regreso a lo largo de los axones. [10]

    Hitos Editar

    Los axones en crecimiento también dependen de estructuras neuronales transitorias, como las células guía, durante la búsqueda de rutas. En el sistema visual del ratón, la formación adecuada del quiasma óptico depende de una estructura en forma de V de neuronas transitorias que se cruzan con la glía radial especializada en la línea media del quiasma. Los axones del quiasma crecen a lo largo y alrededor de esta estructura, pero no la invaden. [11] Otro ejemplo es la subplaca en la corteza cerebral en desarrollo que consiste en una capa neuronal transitoria debajo de la zona subventricular y sirve como guía para que los axones entren en las capas corticales permanentes. La subplaca es similar a las neuronas quiasmáticas en que estos grupos de células desaparecen (o transitan a otros tipos de células) a medida que el cerebro madura. [12] Estos hallazgos indican que las poblaciones de células transitorias pueden desempeñar un importante papel de orientación a pesar de que no tienen ninguna función en el sistema nervioso maduro.

    Las primeras descripciones del cono de crecimiento axonal fueron realizadas por el neurobiólogo español Santiago Ramón y Cajal a finales del siglo XIX. [13] Sin embargo, la comprensión de la biología molecular y celular de la guía de axones no comenzaría hasta décadas después. En los últimos treinta años, los científicos han utilizado varios métodos para averiguar cómo encuentran los axones su camino. Gran parte del trabajo inicial en la guía de axones se realizó en el saltamontes, donde se identificaron neuronas motoras individuales y se caracterizaron sus vías. En organismos modelo genéticos como ratones, peces cebra, nematodos y moscas de la fruta, los científicos pueden generar mutaciones y ver si hacen que los axones cometan errores en la navegación y cómo lo hacen. Los experimentos in vitro pueden ser útiles para la manipulación directa de axones en crecimiento. Un método popular es hacer crecer neuronas en cultivo y exponer los conos de crecimiento a señales de guía purificadas para ver si hacen que los axones en crecimiento giren. Este tipo de experimentos a menudo se han realizado utilizando organismos modelo embriológicos no genéticos tradicionales, como el pollo y la rana de uñas africana. Los embriones de estas especies son fáciles de obtener y, a diferencia de los mamíferos, se desarrollan externamente y son fácilmente accesibles a la manipulación experimental.

    Sistemas de modelos de guía de axones Editar

    Se han estudiado ampliamente varios tipos de vías de axones en sistemas modelo para comprender mejor los mecanismos de guía de axones. Quizás los dos más destacados son las comisuras y los mapas topográficos. Las comisuras son sitios donde los axones cruzan la línea media de un lado del sistema nervioso al otro. Los mapas topográficos son sistemas en los que grupos de neuronas en un tejido proyectan sus axones a otro tejido en una disposición organizada de modo que se mantienen las relaciones espaciales, es decir, las neuronas adyacentes inervarán regiones adyacentes del tejido diana.

    Formación de comisuras: atracción y repulsión Editar

    Como se describió anteriormente, las señales de orientación axonales a menudo se clasifican como "atractivas" o "repulsivas". Esta es una simplificación, ya que diferentes axones responderán a una señal determinada de manera diferente. Además, el mismo cono de crecimiento axonal puede alterar sus respuestas a una señal determinada en función del tiempo, la experiencia previa con la misma u otras señales y el contexto en el que se encuentra la señal. Estos problemas se ejemplifican durante el desarrollo de las comisuras. La simetría bilateral del sistema nervioso significa que los axones encontrarán las mismas señales a ambos lados de la línea media. Antes de cruzar (ipsilateralmente), el cono de crecimiento debe navegar hacia la línea media y ser atraído hacia ella. Sin embargo, después de cruzar (contralateralmente), el mismo cono de crecimiento debe repeler o perder atracción hacia la línea media y reinterpretar el entorno para localizar el tejido objetivo correcto.

    Dos sistemas experimentales han tenido un impacto particularmente fuerte en la comprensión de cómo se regula la guía de axones en la línea media:

    El cordón nervioso ventral de Drosophila Editar

    El uso de poderosas herramientas genéticas en Drosophila condujo a la identificación de una clase clave de señales de guía de axones, los Slits, y sus receptores, los Robos (abreviatura de Roundabout). El cordón del nervio ventral parece una escalera, con tres haces de axones longitudinales (fascículos) conectados por las comisuras, los "peldaños" de la escalera. Hay dos comisuras, anterior y posterior, dentro de cada segmento del embrión.

    El modelo actualmente aceptado es que Slit, producido por células de la línea media, repele los axones de la línea media a través de los receptores Robo. Los axones que se proyectan ipsolateralmente (no cruzan) siempre tienen receptores Robo en su superficie, mientras que los axones comisurales tienen muy poco o ningún Robo en su superficie, lo que les permite ser atraídos hacia la línea media por Netrins y, probablemente, otras señales aún no identificadas. Sin embargo, después del cruce, los receptores Robo están fuertemente regulados al alza en el axón, lo que permite que la repulsión mediada por Robo supere la atracción hacia la línea media. Esta regulación dinámica de Robo se logra, al menos en parte, mediante una molécula llamada Comm (abreviatura de Commissureless), que evita que Robo alcance la superficie celular y se dirija a ella para su destrucción. [15]

    La médula espinal de ratones y pollos Editar

    En la médula espinal de los vertebrados, las neuronas comisurales de las regiones dorsales se proyectan hacia abajo, hacia la placa del piso ventral. Los axones ipsolaterales giran antes de llegar a la placa del piso para crecer longitudinalmente, mientras que los axones comisurales cruzan la línea media y hacen su giro longitudinal en el lado contralateral. Sorprendentemente, Netrins, Slits y Robos también juegan roles funcionales similares en este sistema. Un misterio sobresaliente fue la aparente falta de comm gen en vertebrados. Ahora parece que al menos algunas de las funciones de Comm las realiza una forma modificada de Robo llamada Robo3 (o Rig1).

    El sistema de la médula espinal fue el primero en demostrar explícitamente la capacidad de respuesta alterada de los conos de crecimiento a las señales después de la exposición a la línea media. Las neuronas explantadas que crecieron en cultivo responderían a la hendidura suministrada exógenamente según hubieran contactado o no con el tejido de la placa del suelo. [dieciséis]

    Mapas topográficos: gradientes para orientación Editar

    Como se describió anteriormente, los mapas topográficos ocurren cuando se mantienen relaciones espaciales entre las poblaciones neuronales y sus campos objetivo en otro tejido. Ésta es una característica importante de la organización del sistema nervioso, en particular en los sistemas sensoriales. El neurobiólogo Roger Sperry propuso un modelo profético para el mapeo topográfico mediado por lo que él llamó "etiquetas" moleculares. Las cantidades relativas de estas etiquetas variarían en gradientes en ambos tejidos. Ahora pensamos en estas etiquetas como ligandos (señales) y sus receptores axonales. Quizás la clase de etiquetas mejor comprendida son los ligandos de Ephrin y sus receptores, los Ephs.

    En el tipo más simple de modelo de mapeo, podríamos imaginar un gradiente del nivel de expresión del receptor Eph en un campo de neuronas, como la retina, con las células anteriores expresando niveles muy bajos y las células posteriores expresando los niveles más altos del receptor. Mientras tanto, en el objetivo de las células de la retina (el tectum óptico), los ligandos de efrina se organizan en un gradiente similar: posterior alto a anterior bajo. Los axones de la retina entran en el tectum anterior y avanzan posteriormente. Debido a que, en general, los axones que llevan Eph son repelidos por Ephrins, los axones se volverán cada vez más reacios a avanzar cuanto más avancen hacia el tectum posterior. Sin embargo, el grado en el que son repelidos lo establece su propio nivel particular de expresión de Eph, que está determinado por la posición del cuerpo celular neuronal en la retina. Por lo tanto, los axones de la retina anterior, que expresan el nivel más bajo de Ephs, pueden proyectarse hacia el tectum posterior, aunque aquí es donde las Ephrins se expresan en gran medida. Las células retinianas posteriores expresan un alto nivel de Eph y sus axones se detendrán más anteriormente en el tectum.

    La proyección retinotectal de pollos, ranas y peces Editar

    El gran tamaño y la accesibilidad del embrión de pollo lo han convertido en el organismo modelo favorito de los embriólogos. Los investigadores utilizaron al pollito para purificar bioquímicamente componentes del tectum que mostraban actividad específica contra los axones retinianos en cultivo. Esto llevó a la identificación de Ephs y Ephrins como las "etiquetas" hipotetizadas de Sperry.

    La proyección retinotectal también se ha estudiado en Xenopus y pez cebra. El pez cebra es un sistema potencialmente poderoso porque las pruebas genéticas como las que se realizan en invertebrados se pueden realizar de manera relativamente simple y económica. En 1996, se llevaron a cabo exámenes a gran escala en peces cebra, incluidos exámenes para la guía y el mapeo de los axones de la retina. Muchos de los mutantes aún no se han caracterizado.

    Biología celular Editar

    La genética y la bioquímica han identificado un gran conjunto de moléculas que afectan la guía de los axones. Se comprende menos cómo encajan todas estas piezas. La mayoría de los receptores de guía de axones activan cascadas de transducción de señales que finalmente conducen a la reorganización del citoesqueleto y las propiedades adhesivas del cono de crecimiento, que en conjunto subyacen a la motilidad de todas las células. Esto ha sido bien documentado en neuronas corticales de mamíferos. [17] Sin embargo, esto plantea la cuestión de cómo las mismas señales pueden resultar en un espectro de respuesta de diferentes conos de crecimiento. Puede ser que diferentes receptores activen la atracción o la repulsión en respuesta a una única señal. Otra posibilidad es que los complejos de receptores actúen como "detectores de coincidencia" para modificar las respuestas a una señal en presencia de otra. Una "intercomunicación" de señalización similar podría producirse intracelularmente, aguas abajo de los receptores en la superficie celular.

    De hecho, se ha demostrado que las respuestas de crecimiento del axón comisural son atraídas, reprimidas o silenciadas en presencia del receptor DCC activado por Netrin. [18] Esta actividad variable depende de la expresión del receptor Robo o UNC-5 en los conos de crecimiento. De modo que Slit activa el receptor Robo, provoca un silenciamiento del potencial atractivo de Netrin a través del receptor DCC. Mientras que los conos de crecimiento expresan el receptor UNC-5, responden de manera repulsiva a la activación de Netrin-DCC. Estos eventos ocurren como consecuencia de interacciones citoplasmáticas entre el receptor DCC activado por Netrin y el receptor Robo o UNC-5, que finalmente altera la señalización citoplásmica de DCC. Por lo tanto, la imagen que surge es que el avance del cono de crecimiento es muy complejo y está sujeto a la plasticidad de las señales de orientación, la expresión del receptor, las interacciones del receptor y los mecanismos de señalización posteriores que influyen en la remodelación del citoesqueleto.

    Traslación del cono de crecimiento en axones guiados Editar

    La capacidad de los axones para navegar y ajustar las respuestas a diversas señales extracelulares, a grandes distancias del cuerpo celular, ha llevado a los investigadores a observar las propiedades intrínsecas de los conos de crecimiento. Estudios recientes revelan que las señales de orientación pueden influir en los cambios espacio-temporales en los axones al modular la traducción local y la degradación de las proteínas en los conos de crecimiento. [19] Además, esta actividad parece ocurrir independientemente de la expresión del gen nuclear distal. De hecho, en las células ganglionares de la retina (RGC) con axones cortados por soma, los conos de crecimiento continúan rastreando e inervando el tectum de los embriones de Xenopus. [20]

    Para acomodar esta actividad, se cree que los conos de crecimiento agrupan ARNm que codifican receptores y proteínas de señalización intracelular involucradas en la remodelación del citoesqueleto. [21] En los sistemas de proyección de Xenopus retinotectal, se ha demostrado que la expresión de estas proteínas está influenciada por señales de orientación y la activación posterior de la maquinaria de traducción local. La señal atractiva Netrin-1 estimula el transporte de ARNm e influye en la síntesis de β-actina en los filopodios de los conos de crecimiento, para reestructurar y dirigir los conos de crecimiento de RGC en la dirección de la secreción de Netrin. [22] Mientras que se sugiere que la señal repulsiva, Slit, estimula la traducción de Cofilin (un factor despolimerizante de actina) en los conos de crecimiento, lo que lleva a la repulsión del axón. [23] Además, los axones comisurales cortados en los polluelos muestran la capacidad de traducir y expresar el receptor Eph-A2 durante el cruce de la línea media. [24] Como resultado, los estudios sugieren que la expresión de proteínas locales es un mecanismo conveniente para explicar la naturaleza rápida, dinámica y autónoma del avance del cono de crecimiento en respuesta a las moléculas guía.

    La hipótesis del crecimiento de axones y la dinámica del conectoma de consenso Editar

    Las técnicas actuales de resonancia magnética ponderada por difusión también pueden descubrir el proceso macroscópico del desarrollo axonal. El conectoma, o braingraph, se puede construir a partir de datos de resonancia magnética de difusión: los vértices del gráfico corresponden a áreas del cerebro etiquetadas anatómicamente, y dos de esos vértices, digamos tu y v, están conectados por un borde si la fase de tractografía del procesamiento de datos encuentra una fibra axonal que conecta las dos áreas, correspondientes a tu y v. Se pueden descargar numerosas braingraphs, calculadas a partir del Human Connectome Project, del sitio http://braingraph.org. Consensus Connectome Dynamics (CCD) es un fenómeno notable que se descubrió al disminuir continuamente el parámetro de confianza mínimo en la interfaz gráfica del servidor Budapest Reference Connectome. [25] [26] El Budapest Reference Connectome Server describe las conexiones cerebrales de n = 418 sujetos con un parámetro de frecuencia k: Para cualquier k = 1,2. n uno puede ver el gráfico de los bordes que están presentes en al menos k conectomas. Si el parámetro k se reduce uno por uno desde k = n hasta k = 1, entonces aparecen más y más aristas en el gráfico, ya que la condición de inclusión se relaja. La observación sorprendente es que la apariencia de los bordes está lejos de ser aleatoria: se asemeja a una estructura compleja y en crecimiento, como un árbol o un arbusto (visualizado en esta animación en YouTube. Se hipotetiza en [27] que la estructura en crecimiento copia el Desarrollo axonal del cerebro humano: las conexiones que se desarrollan más temprano (fibras axonales) son comunes en la mayoría de los sujetos, y las conexiones que se desarrollan posteriormente tienen una variación cada vez mayor, porque sus variaciones se acumulan en el proceso de desarrollo axonal.

    La guía de axones está genéticamente asociada con otras características o rasgos. Por ejemplo, los análisis de enriquecimiento de diferentes vías de señalización llevaron al descubrimiento de una asociación genética con el volumen intracraneal. [28]


    Contenido

    En imágenes ponderadas por difusión (DWI), la intensidad de cada elemento de la imagen (vóxel) refleja la mejor estimación de la velocidad de difusión del agua en esa ubicación. Debido a que la movilidad del agua es impulsada por la agitación térmica y depende en gran medida de su entorno celular, la hipótesis detrás de la DWI es que los hallazgos pueden indicar un cambio patológico (temprano). Por ejemplo, DWI es más sensible a los cambios tempranos después de un accidente cerebrovascular que las mediciones de resonancia magnética más tradicionales, como las tasas de relajación T1 o T2. Una variante de imágenes ponderadas por difusión, imágenes de espectro de difusión (DSI), [4] se utilizó para derivar los conjuntos de datos de Connectome. otros enfoques de difusión de imágenes. [5]

    Las imágenes ponderadas por difusión son muy útiles para diagnosticar accidentes cerebrovasculares en el cerebro. También se utiliza cada vez más en la estadificación del cáncer de pulmón de células no pequeñas, donde es un candidato serio para reemplazar la tomografía por emisión de positrones como el "estándar de oro" para este tipo de enfermedad. Se están desarrollando imágenes con tensor de difusión para estudiar las enfermedades de la sustancia blanca del cerebro, así como para estudios de otros tejidos corporales (ver más abajo). DWI es más aplicable cuando el tejido de interés está dominado por el movimiento del agua isotrópica, p. materia gris en la corteza cerebral y los principales núcleos del cerebro, o en el cuerpo, donde la tasa de difusión parece ser la misma cuando se mide a lo largo de cualquier eje. Sin embargo, DWI también sigue siendo sensible a la relajación de T1 y T2. Para entrelazar los efectos de difusión y relajación en el contraste de la imagen, se pueden obtener imágenes cuantitativas del coeficiente de difusión, o más exactamente el coeficiente de difusión aparente (ADC). El concepto de ADC se introdujo para tener en cuenta el hecho de que el proceso de difusión es complejo en los tejidos biológicos y refleja varios mecanismos diferentes. [6]

    Imágenes de tensor de difusión (DTI) es importante cuando un tejido, como los axones neurales de la sustancia blanca en el cerebro o las fibras musculares del corazón, tiene una estructura fibrosa interna análoga a la anisotropía de algunos cristales. Entonces, el agua se difundirá más rápidamente en la dirección alineada con la estructura interna y más lentamente a medida que se mueva perpendicular a la dirección preferida. Esto también significa que la tasa de difusión medida diferirá según la dirección desde la que mire el observador.

    Tradicionalmente, en las imágenes ponderadas por difusión (DWI), se aplican tres direcciones de gradiente, suficientes para estimar la traza del tensor de difusión o "difusividad promedio", una medida putativa del edema. Clínicamente, las imágenes ponderadas en trazas han demostrado ser muy útiles para diagnosticar accidentes cerebrovasculares cerebrales mediante la detección temprana (en un par de minutos) del edema hipóxico. [7]

    Los escaneos DTI más extendidos derivan información direccional del tracto neural a partir de los datos utilizando algoritmos vectoriales 3D o multidimensionales basados ​​en seis o más direcciones de gradiente, suficiente para calcular el tensor de difusión. El modelo del tensor de difusión es un modelo bastante simple del proceso de difusión, asumiendo homogeneidad y linealidad de la difusión dentro de cada vóxel de imagen. [7] A partir del tensor de difusión, se pueden calcular medidas de anisotropía de difusión como la anisotropía fraccionada (FA). Además, la dirección principal del tensor de difusión se puede utilizar para inferir la conectividad de la materia blanca del cerebro (es decir, una tractografía que intenta ver qué parte del cerebro está conectada a qué otra parte).

    Recientemente, se han propuesto modelos más avanzados del proceso de difusión que tienen como objetivo superar las debilidades del modelo de tensor de difusión. Entre otras, se incluyen las imágenes del espacio q [8] y las imágenes del tensor de difusión generalizada.

    La formación de imágenes por difusión es un método de resonancia magnética que produce imágenes de resonancia magnética in vivo de tejidos biológicos sensibilizados con las características locales de difusión molecular, generalmente agua (pero también se pueden investigar otras fracciones utilizando enfoques espectroscópicos de resonancia magnética). [9] La resonancia magnética puede volverse sensible al movimiento de las moléculas. La adquisición regular de resonancia magnética utiliza el comportamiento de los protones en el agua para generar contraste entre las características clínicamente relevantes de un sujeto en particular. La naturaleza versátil de la resonancia magnética se debe a esta capacidad de producir contraste relacionado con la estructura de los tejidos a nivel microscópico. En una imagen ponderada T 1 < displaystyle T_ <1>> típica, las moléculas de agua de una muestra se excitan con la imposición de un fuerte campo magnético. Esto hace que muchos de los protones en las moléculas de agua precesen simultáneamente, produciendo señales en la resonancia magnética. En imágenes ponderadas T 2 < displaystyle T_ <2>>, el contraste se produce midiendo la pérdida de coherencia o sincronía entre los protones del agua. Cuando el agua está en un ambiente donde puede caer libremente, la relajación tiende a tomar más tiempo. En determinadas situaciones clínicas, esto puede generar un contraste entre un área de patología y el tejido sano circundante.

    Para sensibilizar las imágenes de resonancia magnética a la difusión, la intensidad del campo magnético (B1) se varía linealmente mediante un gradiente de campo pulsado. Dado que la precesión es proporcional a la fuerza del imán, los protones comienzan a precesar a diferentes velocidades, lo que da como resultado la dispersión de la fase y la pérdida de señal. Se aplica otro pulso de gradiente en la misma magnitud pero con dirección opuesta para reenfocar o cambiar la fase de los giros. El reenfoque no será perfecto para los protones que se han movido durante el intervalo de tiempo entre los pulsos y la señal medida por la máquina de resonancia magnética se reduce. Este método de "pulso de gradiente de campo" fue diseñado inicialmente para RMN por Stejskal y Tanner [10] quienes derivaron la reducción en la señal debido a la aplicación del gradiente de pulso relacionado con la cantidad de difusión que está ocurriendo a través de la siguiente ecuación:

    Con el fin de localizar esta atenuación de la señal para obtener imágenes de difusión, uno tiene que combinar los pulsos de gradiente de campo magnético pulsado utilizados para MRI (destinados a la localización de la señal, pero esos pulsos de gradiente son demasiado débiles para producir una atenuación relacionada con la difusión) con " pulsos de gradiente de sondeo de movimiento, según el método de Stejskal y Tanner. Esta combinación no es trivial, ya que surgen términos cruzados entre todos los pulsos de gradiente. La ecuación establecida por Stejskal y Tanner se vuelve inexacta y la atenuación de la señal debe calcularse, ya sea analítica o numéricamente, integrando todos los pulsos de gradiente presentes en la secuencia de MRI y sus interacciones. El resultado rápidamente se vuelve muy complejo dados los muchos pulsos presentes en la secuencia de MRI, y como simplificación, Le Bihan sugirió reunir todos los términos del gradiente en un "factor b" (que depende solo de los parámetros de adquisición) para que la atenuación de la señal simplemente se convierte en: [1]

    Aunque este concepto de ADC ha tenido un gran éxito, especialmente para aplicaciones clínicas, ha sido desafiado recientemente, ya que se han introducido nuevos modelos más completos de difusión en tejidos biológicos. Estos modelos se han hecho necesarios, ya que la difusión en los tejidos no es gratuita. En esta condición, el ADC parece depender de la elección de los valores b (el ADC parece disminuir cuando se usan valores b mayores), ya que la gráfica de ln (S / So) no es lineal con el factor b, como se esperaba de la ecuaciones anteriores. Esta desviación de un comportamiento de difusión libre es lo que hace que la resonancia magnética de difusión sea tan exitosa, ya que el ADC es muy sensible a los cambios en la microestructura del tejido. Por otro lado, modelar la difusión en tejidos se está volviendo muy complejo. Entre los modelos más populares se encuentran el modelo biexponencial, que asume la presencia de 2 piscinas de agua en intercambio lento o intermedio [11] [12] y el modelo de expansión acumulativa (también llamado curtosis), [13] [14] [15] que no requiere necesariamente la presencia de 2 piscinas.

    Modelo de difusión Editar

    Dada la concentración ρ < displaystyle rho> y el flujo J < displaystyle J>, la primera ley de Fick da una relación entre el flujo y el gradiente de concentración:

    donde D es el coeficiente de difusión. Entonces, dada la conservación de la masa, la ecuación de continuidad relaciona la derivada del tiempo de la concentración con la divergencia del flujo:

    Poniendo los dos juntos, obtenemos la ecuación de difusión:

    Dinámica de magnetización Editar

    Sin difusión presente, el cambio en la magnetización nuclear a lo largo del tiempo viene dado por la ecuación clásica de Bloch

    que tiene términos para precesión, relajación T2 y relajación T1.

    En 1956, H.C. Torrey mostró matemáticamente cómo las ecuaciones de Bloch para la magnetización cambiarían con la adición de la difusión. [16] Torrey modificó la descripción original de Bloch de magnetización transversal para incluir términos de difusión y la aplicación de un gradiente espacialmente variable. Dado que la magnetización M < displaystyle M> es un vector, hay 3 ecuaciones de difusión, una para cada dimensión. los Ecuación de Bloch-Torrey es:

    Para el caso más simple donde la difusión es isotrópica, el tensor de difusión es un múltiplo de la identidad:

    entonces la ecuación de Bloch-Torrey tendrá la solución

    Editar escala de grises

    La escala de grises estándar de las imágenes DWI es representar una mayor restricción de difusión como más brillante. [17]

    Un coeficiente de difusión aparente (ADC), o una Mapa de ADC, es una imagen de resonancia magnética que muestra más específicamente la difusión que la DWI convencional, al eliminar la ponderación T2 que de otro modo es inherente a la DWI convencional. [18] [19] Las imágenes ADC lo hacen adquiriendo múltiples imágenes DWI convencionales con diferentes cantidades de ponderación DWI, y el cambio en la señal es proporcional a la velocidad de difusión. Al contrario de las imágenes DWI, la escala de grises estándar de las imágenes ADC es representar una magnitud menor de difusión como más oscura. [17]

    El infarto cerebral conduce a la restricción de la difusión y, por lo tanto, la diferencia entre las imágenes con diferentes ponderaciones DWI será menor, lo que dará lugar a una imagen de ADC con baja señal en el área infartada. [18] Se puede detectar una disminución del ADC minutos después de un infarto cerebral. [20] La alta señal del tejido infartado en DWI convencional es el resultado de su ponderación T2 parcial. [21]

    La imagen por tensor de difusión (DTI) es una técnica de imagen por resonancia magnética que permite medir la difusión restringida de agua en el tejido para producir imágenes del tracto neural en lugar de utilizar estos datos únicamente con el fin de asignar contraste o colores a los píxeles en una cruz. -imagen seccional. También proporciona información estructural útil sobre el músculo, incluido el músculo cardíaco, así como sobre otros tejidos como la próstata. [22]

    En DTI, cada vóxel tiene uno o más pares de parámetros: una tasa de difusión y una dirección preferida de difusión, descrita en términos de espacio tridimensional, para los cuales ese parámetro es válido. Las propiedades de cada vóxel de una sola imagen DTI generalmente se calculan mediante matemáticas vectoriales o tensoras a partir de seis o más adquisiciones ponderadas por difusión diferentes, cada una obtenida con una orientación diferente de los gradientes de sensibilización por difusión. En algunos métodos, se realizan cientos de mediciones, cada una de las cuales constituye una imagen completa, para generar un único conjunto de datos de imágenes calculados. El mayor contenido de información de un vóxel DTI lo hace extremadamente sensible a la patología sutil en el cerebro. Además, la información direccional puede explotarse en un nivel superior de estructura para seleccionar y seguir los tractos neuronales a través del cerebro, un proceso llamado tractografía. [23]

    Una declaración más precisa del proceso de adquisición de imágenes es que las intensidades de imagen en cada posición se atenúan, dependiendo de la fuerza (B-valor) y dirección del llamado gradiente de difusión magnética, así como sobre la microestructura local en la que se difunden las moléculas de agua. Cuanto más atenuada esté la imagen en una posición determinada, mayor difusión habrá en la dirección del gradiente de difusión. Para medir el perfil de difusión completo del tejido, es necesario repetir las exploraciones por RM, aplicando diferentes direcciones (y posiblemente intensidades) del gradiente de difusión para cada exploración.

    Fundamento matemático: tensores Editar

    La resonancia magnética por difusión se basa en las interpretaciones matemáticas y físicas de las cantidades geométricas conocidas como tensores. Solo un caso especial de la noción matemática general es relevante para la formación de imágenes, que se basa en el concepto de una matriz simétrica. [notas 1] La difusión en sí es tensorial, pero en muchos casos el objetivo no es realmente tratar de estudiar la difusión cerebral per se, sino simplemente intentar aprovechar la anisotropía de difusión en la sustancia blanca con el fin de encontrar la orientación de los axones. y la magnitud o grado de anisotropía. Los tensores tienen una existencia física real en un material o tejido, de modo que no se mueven cuando se gira el sistema de coordenadas utilizado para describirlos. Existen numerosas representaciones posibles diferentes de un tensor (de rango 2), pero entre ellas, esta discusión se centra en el elipsoide debido a su relevancia física para la difusión y debido a su importancia histórica en el desarrollo de imágenes de anisotropía de difusión en MRI.

    La siguiente matriz muestra los componentes del tensor de difusión:

    La misma matriz de números puede tener un segundo uso simultáneo para describir la forma y orientación de una elipse y la misma matriz de números puede usarse simultáneamente de una tercera forma para que las matemáticas matriciales clasifiquen los autovectores y los autovalores como se explica a continuación.

    Tensores físicos Editar

    La idea de un tensor en la ciencia física se desarrolló a partir de los intentos de describir la cantidad de propiedades físicas. Las primeras propiedades a las que se les aplicaron fueron aquellas que pueden describirse con un solo número, como la temperatura. Las propiedades que se pueden describir de esta manera se denominan escalares y se pueden considerar tensores de rango 0 o tensores de orden 0. Los tensores también se pueden utilizar para describir cantidades que tienen direccionalidad, como la fuerza mecánica. Estas cantidades requieren la especificación tanto de magnitud como de dirección, y a menudo se representan con un vector. Un vector tridimensional se puede describir con tres componentes: su proyección en el X, y, y z ejes. Los vectores de este tipo pueden considerarse tensores de rango 1 o tensores de primer orden.

    Un tensor es a menudo una propiedad física o biofísica que determina la relación entre dos vectores. Cuando se aplica una fuerza a un objeto, puede resultar en movimiento. Si el movimiento es en una sola dirección, la transformación se puede describir usando un vector, un tensor de rango 1. Sin embargo, en un tejido, la difusión conduce al movimiento de moléculas de agua a lo largo de trayectorias que avanzan en múltiples direcciones a lo largo del tiempo, lo que lleva a una Proyección compleja sobre los ejes cartesianos. Este patrón es reproducible si se aplican las mismas condiciones y fuerzas al mismo tejido de la misma manera. Si hay una organización anisotrópica interna del tejido que restringe la difusión, este hecho se reflejará en el patrón de difusión.La relación entre las propiedades de la fuerza impulsora que generan la difusión de las moléculas de agua y el patrón resultante de su movimiento en el tejido se puede describir mediante un tensor. La colección de desplazamientos moleculares de esta propiedad física se puede describir con nueve componentes, cada uno asociado con un par de ejes. xx, aa, zz, xy, yx, xz, zx, yz, zy. [24] Estos se pueden escribir como una matriz similar a la que se encuentra al comienzo de esta sección.

    La difusión desde una fuente puntual en el medio anisotrópico de materia blanca se comporta de manera similar. El primer pulso del gradiente de difusión de Stejskal Tanner marca efectivamente algunas moléculas de agua y el segundo pulso muestra efectivamente su desplazamiento debido a la difusión. Cada dirección de degradado aplicada mide el movimiento a lo largo de la dirección de ese degradado. Se suman seis o más gradientes para obtener todas las medidas necesarias para completar la matriz, asumiendo que es simétrica por encima y por debajo de la diagonal (subíndices rojos).

    En 1848, Henri Hureau de Sénarmont [25] aplicó una punta caliente a una superficie de cristal pulida que había sido cubierta con cera. En algunos materiales que tenían una estructura "isotrópica", un anillo de fusión se extendía por la superficie en un círculo. En los cristales anisotrópicos, la extensión tomó la forma de una elipse. En tres dimensiones, esta extensión es un elipsoide. Como demostró Adolf Fick en la década de 1850, la difusión presenta muchos de los mismos patrones que se observan en la transferencia de calor.

    Matemáticas de elipsoides Editar

    En este punto, es útil considerar las matemáticas de los elipsoides. Un elipsoide se puede describir mediante la fórmula: hacha 2 + por 2 + cz 2 = 1. Esta ecuación describe una superficie cuadrática. Los valores relativos de a, B, y C determinar si el cuádrico describe un elipsoide o un hiperboloide.

    Resulta que se pueden agregar tres componentes más de la siguiente manera: hacha 2 + por 2 + cz 2 + dyz + ezx + fxy = 1. Muchas combinaciones de a, B, C, D, mi, y F todavía describen elipsoides, pero los componentes adicionales (D, mi, F) describen la rotación del elipsoide con respecto a los ejes ortogonales del sistema de coordenadas cartesianas. Estas seis variables se pueden representar mediante una matriz similar a la matriz tensorial definida al comienzo de esta sección (dado que la difusión es simétrica, entonces solo necesitamos seis en lugar de nueve componentes; los componentes debajo de los elementos diagonales de la matriz son los mismos que los componentes por encima de la diagonal). Esto es lo que se quiere decir cuando se afirma que los componentes de una matriz de un tensor de segundo orden se pueden representar mediante un elipsoide; si los valores de difusión de los seis términos del elipsoide cuádruple se colocan en la matriz, se genera un elipsoide en ángulo. fuera de la cuadrícula ortogonal. Su forma será más alargada si la anisotropía relativa es alta.

    Cuando el elipsoide / tensor está representado por una matriz, podemos aplicar una técnica útil de las matemáticas matriciales estándar y el álgebra lineal, es decir, "diagonalizar" la matriz. Esto tiene dos significados importantes en la formación de imágenes. La idea es que hay dos elipsoides equivalentes, de forma idéntica pero con diferente tamaño y orientación. El primero es el elipsoide de difusión medido sentado en un ángulo determinado por los axones, y el segundo está perfectamente alineado con los tres ejes cartesianos. El término "diagonalizar" se refiere a los tres componentes de la matriz a lo largo de una diagonal desde la parte superior izquierda a la inferior derecha (los componentes con subíndices rojos en la matriz al comienzo de esta sección). Las variables hacha 2 , por 2, y cz 2 están a lo largo de la diagonal (subíndices rojos), pero las variables D, mi y F están "fuera de la diagonal". Entonces es posible realizar un paso de procesamiento de vectores en el que reescribimos nuestra matriz y la reemplazamos con una nueva matriz multiplicada por tres vectores diferentes de longitud unitaria (longitud = 1.0). La matriz está diagonalizada porque todos los componentes fuera de la diagonal ahora son cero. Los ángulos de rotación necesarios para llegar a esta posición equivalente ahora aparecen en los tres vectores y se pueden leer como el X, y, y z componentes de cada uno de ellos. Estos tres vectores se denominan "vectores propios" o vectores característicos. Contienen la información de orientación del elipsoide original. Los tres ejes del elipsoide están ahora directamente a lo largo de los ejes ortogonales principales del sistema de coordenadas, por lo que podemos inferir fácilmente sus longitudes. Estas longitudes son los valores propios o valores característicos.

    La diagonalización de una matriz se realiza al encontrar una segunda matriz con la que se pueda multiplicar seguida de una multiplicación por la inversa de la segunda matriz, donde el resultado es una nueva matriz en la que tres diagonales (xx, aa, zz) componentes tienen números en ellos, pero los componentes fuera de la diagonal (xy, yz, zx) son 0. La segunda matriz proporciona información de vectores propios.

    Medidas de anisotropía y difusividad Editar

    En la neurología clínica actual, la mejor manera de detectar diversas patologías cerebrales es observando medidas particulares de anisotropía y difusividad. El proceso físico subyacente de difusión hace que un grupo de moléculas de agua se muevan desde un punto central y alcancen gradualmente la superficie de un elipsoide si el medio es anisotrópico (sería la superficie de una esfera para un medio isotrópico). El formalismo elipsoide funciona también como un método matemático para organizar los datos tensoriales. La medición de un tensor elipsoide permite además un análisis retrospectivo para recopilar información sobre el proceso de difusión en cada vóxel del tejido. [26]

    En un medio isotrópico como el líquido cefalorraquídeo, las moléculas de agua se mueven debido a la difusión y se mueven a la misma velocidad en todas las direcciones. Al conocer los efectos detallados de los gradientes de difusión, podemos generar una fórmula que nos permite convertir la atenuación de la señal de un vóxel de resonancia magnética en una medida numérica de difusión: el coeficiente de difusión. D. Cuando varias barreras y factores restrictivos como las membranas celulares y los microtúbulos interfieren con la difusión libre, estamos midiendo un "coeficiente de difusión aparente", o ADC, porque la medición pasa por alto todos los efectos locales y trata la atenuación como si todas las velocidades de movimiento se debieran únicamente al movimiento browniano. El ADC en el tejido anisotrópico varía según la dirección en la que se mide. La difusión es rápida a lo largo de (paralela a) un axón y más lenta perpendicularmente a través de él.

    Una vez que hemos medido el vóxel desde seis o más direcciones y hemos corregido las atenuaciones debidas a los efectos T2 y T1, podemos usar la información de nuestro tensor de elipsoide calculado para describir lo que está sucediendo en el vóxel. Si considera un elipsoide sentado en un ángulo en una cuadrícula cartesiana, entonces puede considerar la proyección de esa elipse en los tres ejes. Las tres proyecciones pueden darle el ADC a lo largo de cada uno de los tres ejes ADCX, ADCy, ADCz. Esto lleva a la idea de describir la difusividad promedio en el vóxel que simplemente será

    Usamos el I subíndice para significar que esto es lo que sería el coeficiente de difusión isotrópica con los efectos de la anisotropía promediados.

    El elipsoide en sí tiene un eje largo principal y luego dos ejes pequeños más que describen su ancho y profundidad. Los tres son perpendiculares entre sí y se cruzan en el punto central del elipsoide. Llamamos a los ejes en este escenario vectores propios y las medidas de sus longitudes valores propios. Las longitudes están simbolizadas por la letra griega. λ. El largo que apunta a lo largo de la dirección del axón será λ1 y los dos ejes pequeños tendrán longitudes λ2 y λ3. En la configuración del elipsoide del tensor DTI, podemos considerar cada uno de estos como una medida de la difusividad a lo largo de cada uno de los tres ejes primarios del elipsoide. Esto es un poco diferente del ADC ya que era una proyección en el eje, mientras que λ es una medida real del elipsoide que hemos calculado.

    La difusividad a lo largo del eje principal, λ1 también se llama la difusividad longitudinal o la difusividad axial o incluso la difusividad paralela λ. Históricamente, esto es lo más cercano a lo que Richards midió originalmente con la longitud del vector en 1991. [27] Las difusividades en los dos ejes menores a menudo se promedian para producir una medida de difusividad radial

    Esta cantidad es una evaluación del grado de restricción debido a las membranas y otros efectos y demuestra ser una medida sensible de patología degenerativa en algunas condiciones neurológicas. [28] También se puede llamar difusividad perpendicular (λ ⊥ < displaystyle lambda _ < perp >>).

    Otra medida de uso común que resume la difusividad total es la Rastro—Que es la suma de los tres valores propios,

    Si dividimos esta suma por tres tenemos el difusividad media,

    que es igual ADCI ya que

    donde V < displaystyle V> es la matriz de vectores propios y D < displaystyle D> es el tensor de difusión. Además de describir la cantidad de difusión, a menudo es importante describir el grado relativo de anisotropía en un vóxel. En un extremo estaría la esfera de difusión isotrópica y en el otro extremo estaría un esferoide alargado muy delgado con forma de cigarro o lápiz. La medida más simple se obtiene dividiendo el eje más largo del elipsoide por el más corto = (λ1/λ3). Sin embargo, esto demuestra ser muy susceptible al ruido de medición, por lo que se desarrollaron medidas cada vez más complejas para capturar la medida mientras se minimiza el ruido. Un elemento importante de estos cálculos es la suma de cuadrados de las diferencias de difusividad = (λ1λ2) 2 + (λ1λ3) 2 + (λ2λ3) 2. Usamos la raíz cuadrada de la suma de cuadrados para obtener una especie de promedio ponderado, dominado por el componente más grande. Un objetivo es mantener el número cerca de 0 si el vóxel es esférico, pero cerca de 1 si es alargado. Esto lleva a la anisotropía fraccionada o FA que es la raíz cuadrada de la suma de cuadrados (SRSS) de las diferencias de difusividad, dividida por el SRSS de las difusividades. Cuando el segundo y tercer eje son pequeños en relación con el eje principal, el número en el numerador es casi igual al número en el denominador. También multiplicamos por 1/2 < displaystyle 1 / < sqrt <2> >> para que FA tenga un valor máximo de 1. La fórmula completa para FA Se ve como esto:

    La anisotropía fraccionada también se puede separar en medidas lineales, planas y esféricas dependiendo de la "forma" del elipsoide de difusión. [29] [30] Por ejemplo, un elipsoide alargado con forma de "cigarro" indica una anisotropía fuertemente lineal, un "platillo volante" o un esferoide achatado representa difusión en un plano, y una esfera indica difusión isotrópica, igual en todas las direcciones. [31] Si los valores propios del vector de difusión se ordenan de modo que λ 1 ≥ λ 2 ≥ λ 3 ≥ 0 < Displaystyle lambda _ <1> geq lambda _ <2> geq lambda _ <3> geq 0>, entonces las medidas se pueden calcular de la siguiente manera:

    Cada medida se encuentra entre 0 y 1 y suman la unidad. Un adicional de medida de anisotropía se puede utilizar para describir la desviación del caso esférico:

    Hay otras métricas de anisotropía utilizadas, incluida la anisotropía relativa (REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES):

    y el relación de volumen (VR):

    La aplicación más común de DWI convencional (sin DTI) es en la isquemia cerebral aguda. DWI visualiza directamente la necrosis isquémica en el infarto cerebral en forma de edema citotóxico, [32] que aparece como una señal alta de DWI minutos después de la oclusión arterial. [33] Con la IRM de perfusión que detecta tanto el núcleo infartado como la penumbra recuperable, esta última puede cuantificarse mediante DWI y IRM de perfusión. [34]

    DWI que muestra necrosis (mostrado como más brillante) en un infarto cerebral

    DWI que muestra una difusión restringida en el tálamo dorsal medial compatible con encefalopatía de Wernicke

    DWI que muestra una señal alta en forma de cinta cortical compatible con restricción de la difusión en un paciente con síndrome MELAS conocido

    Otra área de aplicación de DWI es la oncología. En muchos casos, los tumores son muy celulares, lo que da una difusión restringida de agua y, por lo tanto, aparecen con una intensidad de señal relativamente alta en DWI. [35] La DWI se usa comúnmente para detectar y estadificar tumores, y también para monitorear la respuesta tumoral al tratamiento a lo largo del tiempo. El DWI también se puede recolectar para visualizar todo el cuerpo usando una técnica llamada 'imágenes de cuerpo entero ponderadas por difusión con supresión de la señal corporal de fondo' (DWIBS). [36] También se ha demostrado que algunas técnicas de resonancia magnética de difusión más especializadas, como las imágenes de curtosis por difusión (DKI), predicen la respuesta de los pacientes con cáncer al tratamiento de quimioterapia. [37]

    La aplicación principal es la obtención de imágenes de materia blanca, donde se puede medir la ubicación, orientación y anisotropía de los tractos. La arquitectura de los axones en haces paralelos y sus vainas de mielina facilitan la difusión de las moléculas de agua preferentemente a lo largo de su dirección principal. Tal difusión orientada preferencialmente se llama difusión anisotrópica.

    La formación de imágenes de esta propiedad es una extensión de la resonancia magnética de difusión. Si se aplica una serie de gradientes de difusión (es decir, variaciones del campo magnético en el imán de resonancia magnética) que pueden determinar al menos 3 vectores direccionales (el uso de 6 gradientes diferentes es el mínimo y los gradientes adicionales mejoran la precisión de la información "fuera de la diagonal"), es posible calcular, para cada vóxel, un tensor (es decir, una matriz simétrica positiva definida de 3 × 3) que describe la forma tridimensional de difusión. La dirección de la fibra está indicada por el vector propio principal del tensor. Este vector se puede codificar por colores, lo que produce una cartografía de la posición y dirección de los tractos (rojo para izquierda-derecha, azul para superior-inferior y verde para antero-posterior). [38] El brillo está ponderado por la anisotropía fraccionada, que es una medida escalar del grado de anisotropía en un vóxel dado. La difusividad media (DM) o traza es una medida escalar de la difusión total dentro de un vóxel. Estas medidas se utilizan comúnmente en la clínica para localizar las lesiones de la sustancia blanca que no aparecen en otras formas de resonancia magnética clínica. [39]

    Aplicaciones en el cerebro:

    • Localización específica del tracto de lesiones de la sustancia blanca como traumatismos y en la definición de la gravedad de la lesión cerebral traumática difusa. La localización de tumores en relación con los tractos de sustancia blanca (infiltración, deflexión), ha sido una de las aplicaciones iniciales más importantes. En la planificación quirúrgica de algunos tipos de tumores cerebrales, la cirugía se facilita al conocer la proximidad y la posición relativa del tracto corticoespinal y un tumor.
    • Los datos de imágenes del tensor de difusión se pueden utilizar para realizar tractografía dentro de la sustancia blanca. Los algoritmos de seguimiento de fibras se pueden utilizar para rastrear una fibra a lo largo de toda su longitud (por ejemplo, el tracto corticoespinal, a través del cual transita la información motora desde la corteza motora hasta la médula espinal y los nervios periféricos). La tractografía es una herramienta útil para medir los déficits en materia blanca, como en el envejecimiento. Su estimación de la orientación y la fuerza de la fibra es cada vez más precisa y tiene implicaciones potenciales generalizadas en los campos de la neurociencia cognitiva y la neurobiología.
    • El uso de DTI para la evaluación de la materia blanca en el desarrollo, patología y degeneración ha sido el foco de más de 2.500 publicaciones de investigación desde 2005. Promete ser muy útil para distinguir la enfermedad de Alzheimer de otros tipos de demencia. Las aplicaciones en la investigación del cerebro incluyen la investigación de redes neuronales in vivo, así como en la conectómica.

    Aplicaciones para nervios periféricos:

      : DTI puede diferenciar los nervios normales [40] (como se muestra en el tractograma de la médula espinal y el plexo braquial y la reconstrucción 3D 4k aquí) de las raíces nerviosas traumáticamente lesionadas. [41]: las métricas derivadas de DTI (FA y RD) pueden diferenciar a los adultos asintomáticos de aquellos con compresión del nervio cubital en el codo [42]: Las métricas derivadas de DTI (FA y DM inferiores) diferencian a los adultos sanos de aquellos con túnel carpiano síndrome [43]

    Al principio del desarrollo de la tractografía basada en DTI, varios investigadores señalaron una falla en el modelo del tensor de difusión. El análisis tensorial asume que hay un solo elipsoide en cada vóxel de imagen, como si todos los axones que viajan a través de un vóxel viajaran exactamente en la misma dirección. [44] Esto suele ser cierto, pero se puede estimar que en más del 30% de los vóxeles en una imagen cerebral de resolución estándar, hay al menos dos tractos neuronales diferentes viajando en diferentes direcciones que se atraviesan entre sí. En el modelo clásico de tensor elipsoide de difusión, la información del tracto de cruce solo aparece como ruido o anisotropía disminuida inexplicable en un vóxel dado. David Tuch fue uno de los primeros en describir una solución a este problema. [45] [46] La idea se comprende mejor colocando conceptualmente una especie de domo geodésico alrededor de cada vóxel de imagen. Este icosaedro proporciona una base matemática para pasar un gran número de trayectorias de gradiente uniformemente espaciadas a través del vóxel, cada una de las cuales coincide con uno de los ápices del icosaedro. Básicamente, ahora examinaremos el vóxel desde una gran cantidad de direcciones diferentes (normalmente 40 o más). Usamos "norte-tuple "teselaciones para agregar ápices espaciados más uniformemente al icosaedro original (20 caras), una idea que también tuvo sus precedentes en la investigación del paleomagnetismo varias décadas antes. [47] Solo queremos saber qué líneas de dirección generan la máxima difusión anisotrópica medidas. Si hay un solo tracto, solo habrá dos máximos apuntando en direcciones opuestas. Si dos tractos se cruzan en el vóxel, habrá dos pares de máximos, y así sucesivamente. Aún podemos usar la matemática tensorial para usar los máximos para seleccionar grupos de gradientes para empaquetarlos en varios elipsoides tensoriales diferentes en el mismo vóxel, o usar análisis de tensores de rango superior más complejos, [48] o podemos hacer un verdadero análisis "sin modelo" que simplemente selecciona los máximos y sigue haciendo la tractografía.

    El método de tractografía Q-Ball es una implementación en la que David Tuch proporciona una alternativa matemática al modelo tensorial. [49] En lugar de forzar los datos de anisotropía de difusión en un grupo de tensores, las matemáticas utilizadas despliegan distribuciones de probabilidad y un poco de tomografía geométrica y matemáticas vectoriales clásicas desarrolladas hace casi 100 años: la Transformada Funk Radon. [50]

    Resumen Editar

    Para DTI, generalmente es posible usar álgebra lineal, matemáticas matriciales y matemáticas vectoriales para procesar el análisis de los datos de los tensores.

    En algunos casos, el conjunto completo de propiedades del tensor es de interés, pero para la tractografía generalmente es necesario conocer solo la magnitud y la orientación del eje o vector primario.Este eje primario, el que tiene la mayor longitud, es el valor propio más grande y su orientación está codificada en su vector propio emparejado. Solo se necesita un eje, ya que se supone que el valor propio más grande está alineado con la dirección del axón principal para lograr la tractografía.


    Coeficiente de difusión aparente

    Como se mencionó anteriormente, las imágenes DWI están intrínsecamente ponderadas en T2. Por lo tanto, las lesiones con relajación T2 prolongada aparecerán brillantes, incluso si no restringen la difusión. Este efecto será particularmente evidente en imágenes de bajo valor b, donde la ponderación de la difusión es menor (es decir, las lesiones con difusión rápida no han perdido mucha señal y, por lo tanto, seguirán siendo brillantes). Debido a su T2 extremadamente largo, el agua libre (por ejemplo, LCR, quistes) será brillante incluso en imágenes de valor b relativamente alto. Nos gustaría eliminar los efectos T2 para obtener una idea más precisa de la restricción de la difusión y eliminar los puntos brillantes espurios. Para hacer esto, podemos calcular el coeficiente de difusión usando varias series DWI con diferentes valores de b.

    Coeficiente de difusión aparente. Los coeficientes de difusión que medimos con MRI representan promedios de todo el vóxel y de cada dirección de difusión (ver la discusión sobre anisotropía y DTI más adelante). Por lo tanto, usamos la palabra aparente para describir los valores que calculamos. La señal de un tejido en particular disminuye. exponencialmente con valor b creciente. Dado un coeficiente de difusión aparente D, la intensidad de la señal I es

    I = I0 * e -B * D , dónde I0 depende de las características de T2

    Si adquirimos al menos 2 secuencias DWI con diferentes valores b, podemos insertarlas en la ecuación para resolver D. Por lo general, se usan al menos 3 valores b diferentes para mejorar el ruido (por ejemplo, 40, 400 y 800). Podemos tomar el logaritmo de la intensidad para linealizar el gráfico y luego usar la regresión lineal para obtener el mejor ajuste. D. Al trazar D para cada píxel, obtenemos la imagen ADC (a veces llamada mapa ADC).

    Simulación de cómo los diferentes valores de b afectan la apariencia de las imágenes DWI y cómo calcular el ADC. Izquierda, imágenes DWI simuladas que muestran CSF brillante en las imágenes de valor b bajo y una mayor visibilidad del trazo frontal izquierdo en las imágenes de valor b alto. Centrar, gráfico del logaritmo de la intensidad de la señal de diferentes tejidos (azul, LCR gris, cerebro marrón, trazo) con valores b variables. La pendiente de la línea que conecta el punto es el ADC. Derecha, las áreas de restricción de difusión de imágenes ADC simuladas, que tienen la pendiente más plana en el gráfico central, tienen la señal más oscura en la imagen ADC.

    Las áreas de restricción de difusión perderán el menos señal en imágenes de alto valor b (porque sus protones no se mueven). La pendiente de la línea en el gráfico DWI (ver arriba) será plana y, por lo tanto, el valor de ADC será pequeño (por lo tanto, píxeles oscuros). Por otro lado, las áreas de difusión rápida perderán la mayor parte de la señal a medida que aumentan los valores b, lo que genera una gran pendiente y píxeles brillantes en la imagen ADC. Es importante destacar que el brillo T2, es decir, el brillo en las imágenes DWI relacionadas con la señal T2 subyacente en el tejido solo afecta la posición inicial de los puntos en el gráfico DWI, no afecta la pendiente, por lo que la imagen ADC es independiente del brillo a través de T2: refleja solo la difusión.

    Clínicamente, todavía usamos imágenes DWI porque las anomalías brillantes son mucho más fáciles de ver que las anomalías oscuras (puede notar esto en la simulación anterior). La gente ha desarrollado varias estrategias para transformar la imagen de ADC en un mapa "brillante = malo", por ejemplo, el mapa de ADC exponencial (EADC) toma la exponencial de los valores de ADC, lo que lleva a una escala invertida más similar al DWI (pero nuevamente, eliminando los efectos de brillo T2). Otra razón importante para usar imágenes DWI es que debido a que la imagen ADC se basa en varias imágenes DWI, es inherentemente más susceptible a los artefactos que las imágenes DWI individuales. Finalmente, para muchas anomalías, no solo restringen la difusión, sino que son brillantes en T2, por lo que podemos aprovechar el efecto de brillo T2 para hacer que las lesiones sean más visibles y luego confirmar la verdadera restricción de la difusión en el mapa ADC.


    Imágenes de oligodendrogliomas

    William Ankenbrandt, Nina Paleologos, en Handbook of Neuro-Oncology NeuroImaging, 2008

    Imágenes del tensor de difusión: anisotropía fraccionada

    Las imágenes con tensor de difusión a veces se emplean preoperatoriamente para intentar establecer la ubicación de tractos de fibras importantes, como el tracto corticoespinal, y para determinar si hay desplazamiento, infiltración o destrucción de dichos tractos. Las imágenes ponderadas por difusión que se muestran como parte de la resonancia magnética de rutina son "isotrópicas", es decir, las diferencias en la difusividad direccional del agua (mayor facilidad de difusión a lo largo de los tractos axonales, por ejemplo) se anulan esencialmente mediante el promedio de la anisotropía direccional. El objetivo de la obtención de imágenes por tensor de difusión es esencialmente descubrir para cada vóxel la forma en que el agua se difunde con mayor facilidad y se ha demostrado, en un modelo de gato experimental, que se encuentra a lo largo de la orientación de los principales tractos de fibra de materia blanca [30]. Un mapa de anisotropía direccional (más comúnmente calculado como "anisotropía fraccional") puede aproximar las configuraciones del tracto de materia blanca mostrando difusividad a lo largo de tres ejes principales en tres colores diferentes [31, 32].



Comentarios:

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  3. Lyn

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  4. Kei

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  6. Garcia

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    ¡Sólo! ¡Él!



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