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Primers sobre distonía

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¿Dónde puedo obtener una buena descripción bioquímica de la distonía? Trabajaré en un laboratorio de investigación que se centra en la distonía y no me gustaría quedarme sin idea.


Un buen artículo sobre fisiopatología es,

La base fisiopatológica de las distonías, Nature Reviews Neuroscience 9, 222-234 (marzo de 2008)

Para una revisión del tratamiento,

Tratamiento de la distonía, neurología con lancetas, volumen 5, número 10, octubre de 2006, páginas 864-872.

Un libro de texto completo sobre los trastornos del movimiento en general es el libro de texto de Oxford sobre los trastornos del movimiento.


Abstracto

La distonía se caracteriza por contracciones musculares involuntarias. Sus muchas formas son genética, fenotípica y etiológicamente diversas y se desconoce si su patogénesis converge en vías compartidas. Mutaciones en THAP1 [THAP (proteína asociada a Thanatos) que contiene, proteína asociada a apoptosis 1], un factor de transcripción expresado de forma ubicua con dominios de unión al ADN y de interacción de proteínas, causa distonía, DYT6. Existe una especie inmunorreactiva de 50 kDa similar a Thap1 neuronal única, y los niveles de Thap1 se autorregulan en el nivel de ARNm. Sin embargo, THAP1 Los objetivos posteriores en las neuronas y el mecanismo a través del cual causa la distonía son en gran parte desconocidos. Usamos RNA-Seq para analizar el en vivo efecto de un heterocigoto Thap1 Alelo C54Y o ΔExon2 en las firmas de transcripción génica en el cuerpo estriado y el cerebelo del ratón neonatal. Las vías enriquecidas y los términos de ontología genética incluyen señalización eIF2α, disfunción mitocondrial, desarrollo de proyección de neuronas, señalización de guía axonal y depresión sináptica a largo plazo, que están desregulados de una manera dependiente del genotipo y del tejido. Los ensayos electrofisiológicos y de crecimiento de neuritas fueron consistentes con esos enriquecimientos, y los defectos de plasticidad fueron parcialmente corregidos por salubrinal. En particular, varias de estas vías estuvieron implicadas recientemente en otras formas de distonía hereditaria, incluida la DYT1. Concluimos que la disfunción de estas vías puede representar un punto de convergencia en la fisiopatología de varias formas de distonía hereditaria.


Base biológica

• Se cree que la distonía es causada por la desregulación de la dopamina, la pérdida de inhibición, la neuroplasticidad anormal y el procesamiento sensorial anormal.

• Considerada clásicamente como un trastorno de los ganglios basales, ahora se cree que la distonía es la disfunción de una red más grande, que incluye los ganglios basales, el tálamo, el tronco del encéfalo, el cerebelo y la corteza.

• Existe una lista cada vez mayor de causas genéticas de distonía. Muchas causas genéticas presentan otros trastornos del movimiento coexistentes en su fenotipo.

Etiología y patogenia

La distonía aislada es causada más comúnmente por una mutación genética autosómica dominante (11). Con el desarrollo de nuevas tecnologías de secuenciación, se acelera el descubrimiento de genes que contribuyen a la distonía aislada (23 80 10 11). Se ha propuesto que la patogenia subyacente de la distonía incluye pérdida de inhibición, interrupción del procesamiento sensorial y neuroplasticidad anormal. Clásicamente asociado con la disfunción de los ganglios basales, la evidencia acumulada sugiere una red compleja que incluye el cerebelo, el tronco encefálico, los ganglios basales, el tálamo y las cortezas sensitivomotoras.

Genética. El primer gen identificado para la distonía aislada fue DYT1 asociado con distonía aislada de inicio temprano en familias judías asquenazíes y en 1 gran familia no judía. Este gen se ha mapeado en el cromosoma 9q32-34 (107). El gen se hereda de forma autosómica dominante con una penetrancia del 30% al 40%. El rango estimado de prevalencia de la variante patógena más común que causa DYT1 es de aproximadamente 17,6 a 26,1 portadores por cada 100.000 personas (110).

Existe heterogeneidad genética, pero el análisis de ligamiento indicó la existencia de un locus para la distonía de torsión idiopática en 9q34 en familias tanto judías como no judías (150). En pacientes sin antecedentes familiares de distonía, la frecuencia de detección de una DYT1 la mutación genética es inferior al 5% (17) y al 6% (85), respectivamente. DYT1 La distonía es la causa más común de distonía aislada de inicio temprano y es más común en la población judía asquenazí debido a una mutación fundadora (122). Sujetos con el DYT1 La mutación genética típicamente se presenta con distonía de inicio en la niñez que comienza en una extremidad y se generaliza, pero la expresión fenotípica puede variar desde distonía asintomática a focal, segmentaria, multifocal y generalizada con inicio en la niñez o adultez tardío (102).

DYT1 Se han observado mutaciones en varios grupos étnicos. Una revisión de la literatura publicada de los estudios clínicos de DYT1 La distonía describió el fenotipo en 3 grupos: judíos asquenazíes, occidentales no judíos y asiáticos (Lee et al 2012). Los pacientes asiáticos se diferenciaron de los pacientes occidentales por un inicio axial más frecuente, distonía segmentaria más común y ausencia de afectación craneal al inicio. Los pacientes occidentales no judíos tenían una afectación de piernas más frecuente al inicio en comparación con otros grupos étnicos.

los DYT1 El gen codifica una proteína de 332 aminoácidos llamada torsinaA (105 44). Hay una deleción de glicosaminoglicano en la posición 946, que codifica el ácido glutámico (69), y se considera que la deleción de un residuo de glutamato de esta proteína es responsable de esta forma de distonía (06). La torsinaA se expresa ampliamente en el sistema nervioso central humano (70) y está estrechamente relacionada con la familia de proteínas de choque térmico (106). Las torsinas pertenecen a la superfamilia AAA + de adenosina trifosfatasas. La torsinaA se encuentra en el retículo endoplásmico y la envoltura nuclear, y está relacionada con el tráfico de membranas, el metabolismo de los lípidos y el control de calidad y el plegamiento de proteínas (43). Además, la torsinaA interactúa con el complejo SNARE e interfiere con el acoplamiento y la fusión de las vesículas (22).

El segundo gen identificado en la distonía aislada, DYT6, se ha mapeado en el cromosoma 8p21-q22 en Amish-Mennonites con inicio focal en los músculos craneales, cervicales o de las extremidades superiores (126). DYT6 implica mutaciones en THAP1, que codifica una proteína proapoptótica nuclear, que también participa en la regulación transcripcional (39). Los pacientes con esta mutación presentan predominantemente distonía craneocervical y laríngea y pueden tener distonía generalizada (47). En una revisión de 130 pacientes con THAP1 mutaciones, el inicio de la distonía tendió a ser en los años 20 y 30, afectando el brazo y el cuello (74). La progresión a distonía generalizada ocurrió en el 43,1% de los pacientes.

El ligamiento combinado y la secuenciación de todo el exoma de un gran pedigrí caucásico de los Estados Unidos con distonía cervical primaria de inicio en la edad adulta identificó una mutación potenciadora del empalme exónico en el exón 7 de CIZ1 en el cromosoma 9q34.11 (153). CIZ1 codifica la proteína 1 del dedo de zinc que interactúa con Cip1, un factor de replicación del ADN. CIZ1 ha sido identificado como DYT23. Sin embargo, los estudios posteriores no identificaron una mutación causal adicional (81).

Mutaciones en el gen ANO3 se han identificado en una familia del Reino Unido de tamaño moderado con distonía craneocervical autosómica dominante (24). Otro estudio de 10 pacientes de 3 familias demostró una edad variable de inicio que va desde la infancia hasta los cuarenta (134). El sitio más común de aparición fue la distonía craneal, seguida de la disfonía espasmódica. Todos los portadores tenían temblor en los brazos y 2 pacientes tenían mioclonías. Una familia de origen flamenco presentaba blefaroespasmo, distonía cervical y temblor compatible con temblor esencial (91). ANO3 códigos para un canal de cloruro con Ca2 + ubicado en el cuerpo estriado. Mutaciones en ANO3 han sido designados como el DYT24 lugar.

La secuenciación del exoma en 2 familias con distonía aislada identificó un gen causante, GNAL, ubicado en el cromosoma 18p (40). El cribado adicional en 39 familias identificó 6 mutaciones adicionales en GNAL. Todos los portadores eran caucásicos de ascendencia europea mixta. La edad promedio de inicio fue de 31,1 años, con el 82% de los casos de inicio cervical y la mayoría progresando a otros sitios, especialmente la afectación craneal y del habla. La afectación del brazo solo se observó en el 32% de los casos, distinguiendo este fenotipo del de THAP1. GNAL Se han identificado mutaciones en otras poblaciones, incluido un pedigrí afroamericano (144) y una mutación patogénica en un paciente japonés (72). GNAL codifica la subunidad alfa de la proteína de unión a nucleótidos de guanina [Ga (olf)], que se expresa en el cuerpo estriado y en las células de Purkinje del cerebelo y participa en el funcionamiento del receptor D1. Mutaciones en GNAL han sido designados como el DYT25 lugar.

Mutaciones en TUBB4 (tubulina beta-4) se ha asociado con disfonía espasmódica dominante autosómica familiar, la llamada "disfonía susurrante" designada como DYT4 (52 83). El fenotipo se caracteriza por disfonía espasmódica, atrofia facial inferior, hábito corporal delgado y un andar distónico de "caballo de pasatiempo". La distonía aislada de las extremidades puede ser la presentación inicial de la enfermedad relacionada con Parkin (31). En el análisis retrospectivo de una cohorte de 44 pacientes con mutación de Parkin, 8 pacientes presentaron inicialmente distonía en la extremidad inferior, que precedió al inicio del parkinsonismo en 5,0 ± 6,4 años (rango 1-16).

Mutaciones en COL6A3 (colágeno tipo VI, cadena alfa-3), que ya se sabe que causa miopatía congénita de Ulrich y miopatía de Bethlem, también se ha descrito que causa distonía aislada de inicio joven en un patrón autosómico recesivo ahora designado DYT27 (67). Desde hace mucho tiempo se sabe que tienen un papel en la matriz extracelular que se expresa ampliamente en todo el cuerpo, los papeles moleculares de los colágenos en el SNC no se limitan a las actividades de adhesión estructural, sino que comprenden una amplia gama de procesos celulares, incluida la formación y el mantenimiento de circuitos neurales (55 ). Originalmente se describió en 5 casos de 3 familias alemanas como distonía aislada que comenzaría en la infancia o en la edad adulta temprana, inicialmente involucraría el cuello o la mano como calambre del escritor y progresaría lentamente a distonía segmentaria o generalizada con función de miembros inferiores relativamente preservada (67 ). Se encontró que los 5 casos en la cohorte original tenían mutaciones cerca de la cola C-terminal, particularmente en el exón 41, mientras que las mutaciones que conducen a miopatías se agruparon en los segmentos N-terminal y triple helicoidal (156). Un caso de distonía asociado con COL6A3 describieron mutaciones en los exones 10 y 11 (108). Esta es una causa rara de distonía aislada, con solo 7 casos publicados hasta 2020 (82108).

Haploinsuficiencia de KMT2B (lisina metiltransferasa 2B) se ha descrito como una causa común de distonía de inicio joven y ahora se designa como DYT28 (155). El fenotipo clínico es similar a TOR1A El inicio de la distonía (DYT1) es típicamente en la primera década de la vida y los síntomas comienzan en las extremidades inferiores y luego se generalizan. Además de esto, aproximadamente la mitad de KMT2B los pacientes tienen discapacidad intelectual y a menudo expresan rasgos faciales anormales, como una cara alargada y una nariz bulbosa (157). La metiltransferasa 2B específica de lisina juega un papel en la regulación epigenética y está altamente expresada en áreas del cerebro responsables del movimiento, como el cerebelo (90). Reducción de dosis de KMT2B en las neuronas de ratón conduce a una transcripción alterada de genes que se sabe están implicados en la distonía (68). La mayoría de las mutaciones en KMT2B son de novo solo se han descrito 3 casos de clara transición autosómica dominante hasta 2019 (157). La prevalencia de KMT2B Se estima que la distonía se encuentra entre el 10% y el 20% de los casos de distonía de inicio joven. Pruebas genéticas para KMT2B se recomienda si la prueba inicial para TOR1A es negativo (157).

La distonía sensible a la dopa es uno de los síndromes de distonía plus, que se caracteriza por distonía y parkinsonismo (130). Esta condición se caracteriza por su aparición en la primera década de la vida, afectando inicialmente las piernas, provocando dificultad para caminar. Los síntomas tienen fluctuaciones diurnas con una notable mejoría con la levodopa. La causa más común de distonía sensible a la dopa es una mutación hereditaria autosómica dominante de la guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1 (57). Este trastorno se analiza con más detalle por separado (ver Distonía sensible a la dopa).

Parkinsonismo con distonía ligada al cromosoma X, también conocido como DYT3 o "Lubag" es un trastorno progresivo de inicio en la edad adulta caracterizado por distonía y parkinsonismo que se describió por primera vez en 1975 en hombres filipinos de las islas Panay (75). Este trastorno clásicamente se presenta alrededor de los 40 años con distonía focal, más comúnmente en las piernas o en la región oromandibular, y posteriormente se generaliza. El parkinsonismo se presenta típicamente más tarde con temblor en reposo, bradicinesia y marcha arrastrando los pies y es el síntoma predominante después de 10 años de enfermedad (76). El parkinsonismo con distonía ligada al cromosoma X se ha asociado con 2 genes, el DYT3 gen y TAF1 (Factor 1 asociado a la proteína de unión a TATA) (123). No hay transmisión de hombre a hombre, y las mujeres son en su mayoría portadoras, aunque se han descrito algunas mujeres afectadas (76).

La distonía mioclónica se caracteriza por espasmos mioclónicos y distonía y puede heredarse de forma autosómica dominante. El trastorno se presenta en la infancia, con un inicio más temprano en las niñas que en los niños. Clásicamente, la fenomenología predominante son las mioclonías del tronco y los brazos que responden al alcohol. La distonía es relativamente leve y puede presentarse como distonía cervical o calambre del escritor. Se han descrito trastornos psiquiátricos que incluyen depresión, ansiedad y trastorno obsesivo compulsivo. Un informe de pacientes con mioclono-distonía confirmada genéticamente encontró 3 patrones de síntomas motores mioclonías y distonías de la parte superior del cuerpo de inicio en la niñez temprana, distonía de las extremidades inferiores de inicio en la niñez temprana que progresa a mioclonías más pronunciadas y afectación de las extremidades superiores, y un inicio más tardío de la parte superior del cuerpo en la niñez mioclonías y distonías con afectación cervical (112). Las mutaciones en el gen de épsilon-sarcoglicano se han asociado con la distonía mioclónica (158) y se han designado como DYT11.

La distonía puede estar asociada con el parkinsonismo en el síndrome "distonía-parkinsonismo de inicio rápido", designado como DYT12 ( dieciséis ). Este trastorno autosómico dominante se caracteriza por el rápido desarrollo de distonía focal, segmentaria o unilateral, a menudo durante un período de horas o días, que afecta principalmente a las estructuras craneales y las extremidades superiores en una progresión rostrocaudal. A menudo se asocia con síntomas bulbares (en particular disartria y disfagia), bradicinesia, inestabilidad postural, otras características parkinsonianas, depresión, fobias sociales y convulsiones. La progresión es relativamente lenta y algunos pacientes se estabilizan durante un período de meses o años y pueden tener un "segundo inicio" con un empeoramiento abrupto. Se ha descubierto que la distonía-parkinsonismo de inicio rápido es causado por mutaciones en el gen Na + / K + -ATPasa alfa3 ATP1A3 el 19q13 (16) y ha sido designado como DYT12. Otro gen PRKRA, llamado DYT16, fue identificado en una familia con patrón autosómico de distonía con parkinsonismo (117). El fenotipo incluyó distonía generalizada de inicio temprano con distonía laríngea, distonía oromandibular, disfagia y retrocolis. El parkinsonismo no mejora con la levodopa.

En 2020, un análisis de todos los genes monogénicos conocidos que causan distonía idiopática y todas las mutaciones conocidas identificadas como variantes de riesgo de síntomas neuropsiquiátricos, como ansiedad, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y esquizofrenia, sugirió que estos 2 procesos comparten una disfunción subyacente en el nivel molecular. vías y puede ser la razón por la que los síntomas neuropsiquiátricos se observan con tanta frecuencia en los pacientes con distonía (89).

La identificación de genes es crucial para futuras terapias dirigidas. Sin embargo, dada la variabilidad en los fenotipos, puede ser un desafío probar gen por gen. La secuenciación del exoma completo parece ser una herramienta prometedora. En un estudio de 16 familias con pacientes con distonía generalizada de inicio temprano, la secuenciación del exoma completo identificó genes patógenos conocidos en el 37,5% de las familias (154).

Anatomía funcional de los ganglios basales. Aunque la distonía puede surgir de muchas áreas del cerebro, en la mayoría de los casos se han identificado anomalías en los ganglios basales (Feiwall et al 1999 114). Los ganglios basales incluyen el cuerpo estriado (caudado, putamen, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio), globo pálido (pálido interno, externo y ventral), núcleo subtalámico y sustancia negra (sustancia negra pars compacta y pars reticulada). La mayor parte de la entrada a los ganglios basales la recibe el cuerpo estriado de la corteza, mientras que GPi y SNpr son los principales núcleos de salida de los ganglios basales. La salida es inhibitoria en el tálamo. A continuación, el tálamo se proyecta sobre la corteza de forma excitadora. Existe una organización topográfica en los ganglios basales, lo que significa que partes de GPi, por ejemplo, afectan músculos específicos, al igual que un homúnculo.

Tradicionalmente se ha considerado que los ganglios basales tienen un tálamo directo (corteza - & gt estriado - & gt GPi / SNr - & gt tálamo), indirecto (corteza - & gt estriado - & gt GPe - & gt GPi / SNr - & gt tálamo y también corteza - & gt estriado - & gt GPe - & gt STN - & gt GPi / SNr - & gt thalamus) e hiperdirectas (corteza - & gt STN - & gt GPi / SNr - & gt thalamus).

La sustancia negra pars compacta desempeña un papel modulador en el circuito de los ganglios basales al proporcionar influencias de dopamina en el cuerpo estriado. Hay receptores de tipo D1 y D2. Los receptores de tipo D1 facilitan la salida del estriado a GPi / SNpr (la vía directa), mientras que los receptores de tipo D2 inhiben la salida del estriado a GPe (la vía indirecta).

La interacción funcional entre las vías de los ganglios basales se puede estudiar considerando los siguientes puntos (92).

1. Hay una salida de los ganglios basales tónicamente activa que inhibe el tálamo y luego los generadores de patrones motores. Esto actúa como un freno de estacionamiento en un automóvil parado.

2. La vía hiperdirecta recibe información principalmente del lóbulo frontal, mientras que la vía directa recibe información de amplias áreas de la corteza.

3. La vía hiperdirecta actúa más rápidamente, mientras que la vía directa es más lenta.

4. La vía hiperdirecta es divergente, mientras que la vía directa es convergente. La divergencia de la vía hiperdirecta significa que la salida del núcleo subtalámico se extiende a las áreas de GPi / SNr que influyen en casi todo el cuerpo. Por el contrario, la salida del cuerpo estriado al GPi / STN está más enfocada y, por lo tanto, convergente.

5. La vía hiperdirecta es más débil, mientras que la vía directa es más fuerte.

Suponiendo estos puntos, uno puede imaginar cómo la corteza inicia un movimiento activando (grupos de) músculos seleccionados, así como cómo los ganglios basales limitan su propagación a músculos no deseados.

Cuando la corteza quiere iniciar un movimiento, el lóbulo frontal, a través de la vía hiperdirecta rápida, primero proporciona una excitación generalizada de la GPi / SNpr, que inhibe el tálamo / corteza y, por lo tanto, proporciona una inhibición generalizada. Poco después, la vía directa (que es más lenta pero más convergente y más poderosa que la vía hiperdirecta) proporciona inhibición a un área enfocada de GPi / SNpr, que luego libera su efecto inhibidor sobre el tálamo (como soltar los frenos) y facilita el movimiento. . La vía indirecta, que es más lenta, proporciona una inhibición más generalizada y un mayor enfoque del movimiento.


Primers on Distonia - Biology

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Una nueva mutación en SLC39A14 que causa hipermanganesemia asociada con distonía de inicio infantil

Mohammed Faruq, Genómica y Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genómica y Biología Integrativa, Mall Road, Nueva Delhi, 110007 India.

Departamento de Pediatría, Maulana Azad Medical College, Nueva Delhi, India

Genómica y Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genómica y Biología Integrativa, Nueva Delhi, India

Genómica y Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genómica y Biología Integrativa, Nueva Delhi, India

Genómica y Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genómica y Biología Integrativa, Nueva Delhi, India

Genómica y Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genómica y Biología Integrativa, Nueva Delhi, India

Centro de Desarrollo Infantil, Departamento de Pediatría Maulana Azad Medical College, Nueva Delhi, India

Genómica y Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genómica y Biología Integrativa, Nueva Delhi, India

Departamento de Radiodiagnóstico, Maulana Azad Medical College, Nueva Delhi, India

Genómica y Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genómica y Biología Integrativa, Nueva Delhi, India

Mohammed Faruq, Genómica y Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genómica y Biología Integrativa, Mall Road, Nueva Delhi, 110007 India.

Abstracto

Fondo

Mutaciones en SLC39A14 Causan un trastorno recesivo del metabolismo del manganeso (Mn) que se manifiesta como una neurodegeneración progresiva de inicio en la infancia caracterizada por parkinsonismo y distonía.

Métodos

El presente estudio investigó genéticamente un caso de hipermanganesemia. Describimos una familia donde un niño afectado con antecedentes de neurodegeneración progresiva mostró síntomas de distonía con niveles elevados de Mn en sangre e intensidades de señal alteradas en el globo pálido y el núcleo dentado. La secuenciación del exoma completo se llevó a cabo para investigar genéticamente la patología en el niño, lo que nos permitió identificar una nueva mutación causal homocigótica en SLC39A14.

Resultados

Modelado insilico de la nueva mutación causal homocigota en SLC39A14 predijo que era perjudicial, afectando la unión de Mn y el transporte de metal por inestabilidad transmembrana de la estructura de la proteína. Las características clínicas de otras mutaciones notificadas en SLC39A14 También se revisaron y el espectro clínico en nuestro caso se ajusta a las alteraciones neurológicas descritas.

Conclusiones

Concluimos que la mutación identificada en SLC39A14 en nuestro caso se trata de una variación novedosa ligada a trastornos recesivos de hipermaganesemia y distonía.


Discusión

Demostramos que los ratones BTBR exhibían comportamientos similares a la distonía de inicio en la infancia graves con deficiencias significativas en la coordinación motora y el aprendizaje motor, que también se observaron en pacientes con TEA. Estas disfunciones motoras estaban muy relacionadas con el desarrollo anormal del cerebelo. El surgimiento de un comportamiento similar a la distonía en ratones BTBR coincidió con una creciente proliferación de GCP, lo que dio lugar a un aumento de la EGL en cerebelos y una mayor foliación. Además, se descubrió que las neuronas de Purkinje en ratones BTBR tenían hipotrofia somática, con un aumento de la formación de la columna dendrítica pero una maduración de la columna suprimida. TRPC Se sugirió que era responsable de la alteración del desarrollo neurológico y la disfunción motora adicional. Nuestras observaciones demostraron que la neurogénesis cerebelosa alterada se produjo durante las comorbilidades de TEA y trastornos del movimiento, y se debe prestar atención al papel clave que desempeñan TRPC familia de proteínas para estudios posteriores y enfoques terapéuticos futuros.

La disfunción motora representa una variedad heterogénea de síntomas no diagnósticos en el TEA. En este estudio, identificamos un comportamiento similar a la distonía, como hiperflexión, agarre y torsión, provocado por la suspensión de la cola en ratones BTBR. El agarre o torsión anormal de las patas traseras en ratones BTBR también causó un defecto para colgar de una rejilla de alambre. Además, las habilidades motoras finas deterioradas en pacientes con TEA están altamente relacionadas con la sintomatología social (LeBarton e Iverson, 2013). De acuerdo con estos hallazgos, informamos aquí que los ratones BTBR exhibieron deficiencias en el patrón de caminar calificado utilizando la prueba de escalera horizontal espaciada regular e irregularmente. La tarea de la varilla giratoria a menudo se considera una prueba de la coordinación cerebelosa y la capacidad motora. Los ratones WT mostraron un mejor rendimiento en la tarea de la varilla giratoria durante la prueba de aprendizaje consecutiva, mientras que los ratones BTBR mostraron un aprendizaje más lento, lo que podría deberse a la falta de atención.

Los estudios de imágenes post mortem y funcionales identificaron ampliamente el cerebelo como una de las regiones cerebrales más importantes asociadas con los déficits motores en pacientes con TEA (Wang et al., 2014 Hampson y Blatt, 2015). El inicio de los déficits motores en ratones BTBR coincidió con el período crítico del desarrollo del cerebelo, lo que sugiere anomalías en el cerebelo como sustrato neural de los trastornos motores. Haijie Yang informó un aumento en la foliación cerebelosa y un mayor volumen cerebral bruto de ratones BTBR (Yang et al., 2015). De acuerdo con este hallazgo, encontramos que el aumento del tamaño del cerebelo y el área de IGL eran obvios en comparación con los ratones WT, con una foliación mejorada microscópica. El fenotipo fue significativo, ya que las hojas del cerebelo sirven como una plataforma amplia para organizar los circuitos cerebelosos y son fundamentales en las tareas sensorio-motoras (Sudarov y Joyner, 2007). Welker lo sugirió como la unidad fundamental de la integración sensoriomotora (Welker, 1990), y la foliación alterada estaba involucrada en defectos de coordinación motora (Le Roy-Duflos, 2001 Chen et al., 2005). La acumulación hacia adentro de GCP proliferadas es una fuerza impulsora fundamental en la foliación cerebelosa, y el modelo de ratón existente de foliación alterada demostró una proliferación aberrante de GCP (Corrales et al., 2006 Wefers et al., 2017). El presente estudio detectó un aumento de la proliferación de GCP y la expansión de IGL en el cerebelo de ratón BTBR. También se observó una migración radial deteriorada en roedores con mayor foliación (Hosaka et al., 2012 Ryan et al., 2017), y un aumento dramático en la foliación se atribuyó a un período prolongado de migración de GCP en cerebelos humanos (Sillitoe y Joyner, 2007). Sin embargo, la migración guiada por la glía de Bergmann no se alteró en ratones BTBR desde los primeros días posnatales hasta la edad adulta. Por lo tanto, los lóbulos adicionales de cerebelo en ratones BTBR probablemente surgieron de GCP sobreproducidos.

Otros informes sugieren que los CP también participan en la foliación cerebelosa (Altman, 1997 Sudarov y Joyner, 2007). Los PC anclan el contorno de la corteza a través de proyecciones axonales a la WM subyacente en posiciones que definen la base de las fisuras. Cerebella del ratón BTBR mostró neuronas de Purkinje hipotróficas en un período de desarrollo temprano. El desarrollo anormal de células granulares podría finalmente regular el crecimiento de PC (Salinas et al., 1994 Shimada et al., 1998 Sadakata et al., 2004), e inferimos que el patrón alterado de las células de Purkinje puede ser secundario a GC anormal. desarrollo. No podemos ignorar el hecho de que las PC son las únicas neuronas eferentes en el cerebelo que se conectan al cerebro externo y participan en una actividad neuronal más complicada. El desarrollo anormal de CP determinó la disfunción del cerebelo. Las fibras paralelas extendidas por neuronas granulares en el EGL viajaron hacia arriba y se estiraron hacia ambos lados, siendo paralelas a la superficie pial en el ML para conectar la dendrita de Purkinje. Teniendo en cuenta la multiplicación de las neuronas granulares y los PC invariables incluso disminuidos, era predecible la entrada sobreabundante de información a un PC individual. Además, la estructura sináptica identificada por las espinas dendríticas en las neuronas de Purkinje se vio significativamente afectada porque existían muchas más espinas en una proporción madura más baja. Las sinapsis probablemente se produjeron en exceso, pero se suprimió la maduración. Las espinas inmaduras comúnmente ayudan en el inicio del contacto sináptico (Dunaevsky et al., 1999), y las espinas maduras que contienen una gran cantidad de receptores de neurotransmisores son verdaderamente para apoyar la actividad sináptica (Matsuzaki et al., 2001 Nimchinsky et al., 2002). La formación y maduración anormales de la columna afectaría el circuito neural y perturbaría la función alomérica del cerebro. Además, el aumento de la señal aferente a los PC rompería inevitablemente el equilibrio fisiológico en la transducción, lo que indica el papel fundamental que desempeña la transferencia de información alterada en la disfunción cerebelosa.

TRPC es un canal catiónico no selectivo que modula de forma dominante la vía de entrada de Ca 2+ y la liberación de Ca 2+ intracelular (Dietrich y Gudermann, 2007). TRPC3, 4 y 6 pertenecen a la TRPC La familia de proteínas se expresa particularmente en el cerebelo durante las primeras 6 semanas después del nacimiento, en el período crítico de neurogénesis del cerebelo, para regular el desarrollo del cerebelo (Huang et al., 2007).TRPC3 La expresión refleja el desarrollo de las células de Purkinje y TRPC4 la expresión está restringida a las neuronas granulares y su precursor. TRPC6 plays an essential role in G2/M phase transition (Shi et al., 2009), and inhibition or activation of TRPC6 expression suppresses or accelerates cell growth (Cai et al., 2009 Shi et al., 2009), respectively. Moreover, TRPC6 participates in the development of dendritic spines and regulates the formation of excitatory synapses in the hippocampus (Zhou et al., 2008), and inhibition of TRPC6 reduces dendritic arborization and spine density (Tai et al., 2008). The results of RNA-seq analysis indicated that TRPC family might be an important regulator involved in the abnormality of cerebellar development of BTBR mice. Moreover, other studies suggest the relationship between TRPC and ASD. Wei Li found that TRPC signaling was impaired in hippocampal neurons of Mecp2 mutant mice, another ASD mouse model, which led to activity-dependent BDNF release disturbances that further accounted for sensory and motor abnormalities (Li et al., 2012). Later, Griesi-Oliveira K demonstrated a reduction or haploinsufficiency of the TRPC6 gene in ASD individuals, which led to impaired neuronal development, morphology, and function (Griesi-Oliveira et al., 2015). These findings imply TRPC genes could be novel predisposing genes for ASD to elucidate the underlying pathophysiology mechanism.


Future developments

High-throughput sequencing, with its rapidly decreasing costs and increasing applications, is replacing many other research technologies. For example, gene expression studies are slowly moving from expression array technologies to RNA sequencing for the higher resolution, lower biases and ability to discover novel transcripts and mutations. With the availability of deeply sequenced RNA-seq data sets and high-resolution variation information, it has been possible to delineate allele-specific binding of transcription factors and allele-specific binding based on the maternal- versus paternal-derived alleles ( Rozowsky et al, 2011 ). As more personal genomes become available, the functional elements can be mapped specifically to the individual's own genetic information. Cytogenetics is being replaced by paired-end sequencing to identify genomic rearrangements and copy number variants at a much higher resolution and throughput.

Nonetheless, significant challenges remain with NGS. These include data processing and storage. In 5 years’ time, we are likely to have sequenced more than a million human genomes. Where and how these data will be stored will be a big problem. Another significant challenge is genome interpretation. This includes not only the analysis of genomes for functional elements but the understanding of the significance of variants in individual genomes on human phenotypes and disease. All these add to the still-impractical costs of vast sequencing applications in the clinic. Although sequencing costs have dipped tremendously in recent years, further decrease in costs have to occur before more ambitious applications, such as whole-genome sequencing and longitudinal monitoring, can have a chance in the clinic.

Cost–benefit analyses of sequencing applications in the clinic have to be conducted before actual medical application. Comparison with currently available techniques needs to be done, and a decision made to whether such screens should be made routine or only under exceptional cases. The benefits of sequencing applications in the medical clinic definitely look promising, but much remains to be done in ironing out minute details to make it practical and applicable.

With many people's genomes sequenced, security also becomes an important factor. How will these information be stored, and who will have access to them? Will the individuals know every detail of their genome, or only those pertinent to disease diagnosis or treatment? How can we prevent the possible emergence of ‘genetic discrimination’? Ethical issues will definitely emerge with the commonalization of personal genomes, and these issues need to be resolved before we arrive there.

Our current knowledge and understanding of the human genome still lies largely in the coding regions of the genome. SNPs and SVs that are discovered in non-coding regions are generally dismissed as ‘less important’ and ‘not causal’. Although this approach allows us to prioritize and focus resources on the more probable damaging mutations, the effects of non-coding regions in regulation and human disease are becoming more evident. Based on the wealth of non-genic functional regulatory regions obtained from the ENCODE project, RegulomeDB has been developed as a resource for integrating and cross-validating polymorphisms to the regulatory regions ( Boyle et al, 2012 ). Disease-associated SNPs obtained from GWAS studies might point to gene deserts, but could essentially lie in regulatory sites of downstream genes. Often, the SNP that is in linkage disequilibrium with the reported SNP might be more informative ( Boyle et al, 2012 ). It is necessary, in the future, to develop ways to map sequencing data onto currently difficult-to-map regions, such as highly repetitive and low-expressed regions. Sequencing technology is rapidly improving, but the analytical capabilities to understand everything that is being generated by the sequencers is lagging far behind. We need to advance the computational technologies as we progress towards the systemic use of high-throughput sequencing in research and medicine.


Botulinum Toxin for Treatment of Dystonia, Sialorrhea (Drooling), and Tremor in Parkinson’s

Introduction: I have a new friend with Parkinson’s. He has always been very active and genuinely enjoys playing golf. However, he has a hard time controlling dystonia, which has hindered much of his daily exercise. This got me thinking, and it leads me to the topic of this blog post. The goal is to describe how botulinum toxin works, allowing someone with Parkinson’s and bothersome dystonia some regular relief. Botulinum toxin is also used to treat excessive drooling (sialorrhea) and even the Parkinson’s tremor in some clinical studies.

“If you want to live a happy life, tie it to a goal, not to people or objects.” Albert Einstein

A Primer on Botulinum Toxin: Botulinum toxin, abbreviated as BTX or BoNT, is derived from the anaerobic bacteria, Clostridium botulinum. Anaerobic? This refers to an organism that is capable of living and existing in the absence of free oxygen. Humans are aerobic organisms we definitely need oxygen to survive. There are seven neurotoxins from BTX, designated A, B, C (C1, C2), D, E, F, and G. The most widely used BTX is Botox® (OnabotulinumtoxinA).The BTX substance is a protease, a protein that cleaves or chews-up other proteins. BTX is a two-chain (heavy and light) zinc-containing metalloprotease. The heavy chain gives the cholinergic specificity (help direct binding to presynaptic receptors), the light chain has the proteolytic activity.

BTX mode of action is binding presynaptically to high-affinity sites on nerve terminals, which ultimately stops the release of acetylcholine, causing paralysis of the neuromuscular effect. The mechanism that has been worked out for BTX is as follows: (i) the light chain BTX recognizes and cleaves SNARE proteins (SNAP-25, Syntaxin, Synaptobevin), (ii) typically, these SNARE proteins form a complex with neurotransmitters and are contained in vesicles, (iii) cleaved SNARE proteins do not complex with acetylcholine (iv) the fusion of membranes does not occur (v) acetylcholine is not released into the muscle cell thus, paralyzing the cell. (vi) Over time, the neuromuscular junction regenerates as the activity (life-time) of BTX diminishes. The drawing below explains the process of how BTX works.

“Success is not the key to happiness. Happiness is the key to success. If you love what you are doing, you will be successful.” Albert Schweitzer

Therapeutic Uses and Cosmetic Purposes for BTX:Keeping in mind that BTX is one of the most poisonous biological substances known, it has found wide use in both the medical world and in the setting of cosmetic treatment. By blocking the release of acetylcholine in the neuromuscular junction, BTX causes temporary paralysis of the muscle. Depending on where the BTX has been injected, this temporary paralysis can last 3-6 months. BTX injection has been used for treating several medical conditions, including: strabismus (abnormal alignment of the eyes such as someone with squinting eyes), focal dystonias (involuntary spasms in small muscles in the body), hemifacial spasm [frequent involuntary contractions (spasms) of the muscles on one side (Hemi-) of the face (facial)], migraine headaches, hypersalivation, and hyperhidrosis (abnormally excessive sweating). This is but a brief list of some of the various conditions treated with BTX. In the world of cosmetics, BTX has found a lot of use in reducing facial wrinkles, lines, and creases.

The FDA in the USA has approved the following BTX products and for the following uses (derived and compiled from “Manufacture of Commercial Botulinum Neurotoxins for Human Treatment” by E.A. Johnson and neuromuscular-blockers-botulinum-toxins from Medscape):
OnabotulinumtoxinA (Botox®, Botox Cosmetic®),
Botox® – Cervical dystonia, severe primary axillary hyperhidrosis, strabismus, blepharospasm, neurogenic detrusor overactivity, chronic migraine, upper limb spasticity
Botox Cosmetic® – Moderate to severe glabellar lines, moderate to severe lateral canthal lines, known as crow’s feet
AbobotulinumtoxinA (Dysport®) – Upper and lower limb spasticity, cervical dystonia, and moderate-to-severe glabellar lines in adults it is also indicated for lower limb spasticity in children aged 2 years or older
IncobotulinumtoxinA (Xeomin®) – Upper limb spasticity, cervical dystonia, blepharospasm, moderate to severe glabellar lines, chronic sialorrhea
-PrabotulinumtoxinA (Jeuveau®) – Moderate-to-severe glabellar lines
-RimabotulinumtoxinB (Myobloc®) – Cervical dystonia

Given at the end of the post are some references/literature for anyone interested in the original study/review.

“The happiness of your life depends upon the quality of your thoughts.” Marcus Aurelius

BTX for Treating Dystonia in Parkinson’s:Dystonia is an abnormal muscle tone that leads to muscular spasm and abnormal posture. Dystonia usually occurs due to either neurological disease or a side effect of drug therapy. Carbidopa/Levodopa treatment can have a variable response to dystonia, improving it, or making it worse in some people-with-Parkinson’s (PwP).

Dystonia on its own is a movement disorder, and it occupies the number three slot in terms of the number of cases of movement disorders. Dystonia is a frequent component of Parkinson’s. It is estimated that between 50-60% of PwP have some first-hand experience with dystonia.

BTX has been shown in several clinical studies to improve painful foot dystonia. Typically, BTX was injected into two muscles based on the resulting shape of the toes/foot. However, other studies were met with less success. One can imagine this variable-type of response is due to the location of the affected muscle(s) in hand or foot and the precise anatomic location chosen for injection of the BTX into the muscle. The figure below highlights some of the aspects of dystonia in Parkinson’s and many possible muscles available for injecting and directing the BTX to remove the affected muscle’s pain and frustration.

“The most important thing is to enjoy your life – to be happy – it’s all that matters.” Audrey Hepburn

BTX for Treating Sialorrhea (Drooling) in Parkinson’s: Drooling or excess saliva is commonly found in Parkinson’s. It is thought that the PwP with sialorrhea does not have increased production of saliva, but it is due to a dysfunction of salivary function or clearance (e.g., one does not swallow enough to clear out the saliva). Reducing the amount of saliva produced by temporarily halting its release from the salivary gland by BTX treatment could provide relief from the ‘burden’ of getting rid of excess. Drooling in Parkinson’s is quite common, occurring >70% in PwP.

There have been several clinical trials done with BTX to control drooling in PwP, and they have all met with some success (when compared to controls). Evidently, most studies have focused on the parotid gland to target neuromuscular junctions with BTX to temporarily paralyze these muscles to reduce the overall burden for saliva. Given below in the figure are examples of anatomic components in the mouth that are likely targets for BTX treatment to control sialorrhea in Parkinson’s.

“Happiness is not a goal it is a by-product.” Eleanor Roosevelt

BTX for Treating Tremor in Parkinson’s: The Parkinson’s tremor is one of the disorder’s “Cardinal features”, but not everyone has this tremor. The Parkinson’s tremor in some PwP can be well-controlled with Carbidopa/Levodopa, but it does not work nearly as well in others. Thus, it’s more of a nuisance for most people, but with time people will explore deep brain stimulation surgery, for example, the potential use of BTX.

There have been many different clinical trials using BTX to safely treat the hand tremor in Parkinson’s. Typically, based on the numbers of patients, this is merged with others with essential tremor. In one of the earlier studies from 1991, using 51 patients, injecting BTX into the forearm extensor and flexor muscles. The study showed some improvement in the tremor group compared to controls. The only negative result noted was occasional focal muscle weakness.

In a different clinical study to evaluate BTX and Parkinson’s tremor, the BTX injection was guided using electromyographic (EMG) technology to optimize the toxin’s effect on muscle. In trying to summarize the results published, it would appear that BTX in tremor is much more complicated to achieving success due to a large number of muscle injection sites that are typically required. By contrast, the fewer muscles involved in dystonia have shown that BTX has been much more successful. Shown below are the numerous muscles in the forearm and hand, which suggest that achieving success with BTX to manage tremor can be a difficult process.

“The secret of happiness is not in doing what one likes, but in liking what one does.” James M. Barrie

BTX and Treating Parkinson’s:In this blog post, I have tried to summarize the use of BTX in treating various symptoms of Parkinson’s. During my education, it became apparent that BTX may have some real application in certain parts of Parkinson’s, but not all aspects of this disorder. Remembering that I am a scientist, not a clinician, and I’m not recommending anyone try any of these techniques clinically without first consulting your neurologist and your family. However, these are interesting scientific observations. BTX is found wide application in medicine, attending many different sorts of problems in patients, met with much success. I have only mentioned a few of the applications of BTX and Parkinson’s, primarily because the process is precisely the same using small amounts of BTX are injected into neuromuscular junctions. Cited below are 12 different journal articles some are review articles. Some are primary clinical trial studies and will give you much more depth and detail into the use of BTX in Parkinson’s.

“Be so happy that when others look at you, they become happy too.” Harbhajan Singh Yogi

References for Botulinum Toxin and Parkinson’s disease:

  1. Mills, R., Bahroo, L. and Pagan, F., 2015. An update on the use of botulinum toxin therapy in Parkinson’s disease. Current neurology and neuroscience reports, 15(1), p.511.
  2. Dogu, O., Apaydin, D., Sevim, S., Talas, D.U. and Aral, M., 2004. Ultrasound-guided versus ‘blind’intraparotid injections of botulinum toxin-A for the treatment of sialorrhoea in patients with Parkinson’s disease. Clinical neurology and neurosurgery, 106(2), pp.93-96.
  3. Sheffield, J.K. and Jankovic, J., 2007. Botulinum toxin in the treatment of tremors, dystonias, sialorrhea and other symptoms associated with Parkinson’s disease. Expert Review of Neurotherapeutics, 7(6), pp.637-647.
  4. Ruiz-Roca, J.A., Pons-Fuster, E. and Lopez-Jornet, P., 2019. Effectiveness of the botulinum toxin for treating sialorrhea in patients with Parkinson’s disease: a systematic review. Journal of Clinical Medicine, 8(3), p.317.
  5. Cardoso, F., 2018. Botulinum toxin in parkinsonism: The when, how, and which for botulinum toxin injections. Toxicon, 147, pp.107-110
  6. Pacchetti, C., Albani, G., Martignoni, E., Godi, L., Alfonsi, E. and Nappi, G., 1995. “Off” painful dystonia in Parkinson’s disease treated with botulinum toxin. Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society, 10(3), pp.333-336.
  7. Jankovic, J., 2009. Disease-oriented approach to botulinum toxin use. Toxicon, 54(5), pp.614-623.
  8. Shetty, A.S., Bhatia, K.P. and Lang, A.E., 2019. Dystonia and Parkinson’s disease: What is the relationship?. Neurobiology of disease, 132Niemann, N. and Jankovic, J., 2018. Botulinum toxin for the treatment of hand tremor. Toxins, 10(7), p.299.
  9. Gupta, A.D. and Visvanathan, R., 2016. Botulinum toxin for foot dystonia in patients with Parkinson’s disease having deep brain stimulation: a case series and a pilot study. Journal of Rehabilitation Medicine, 48(6), pp.559-563.
  10. Samotus, O., Lee, J. and Jog, M., 2020. Standardized algorithm for muscle selection anddosing of botulinum toxin for Parkinson tremor using kinematic analysis. Therapeutic advances in neurological disorders, 13, p.1756286420954083.
  11. Wree, A., Hawlitschka, A., Holzmann, C., Witt, M., Kurth, J., Lindner, T., Mann, T. and Antipova, V., 2020. Interlinking potential therapy with botulinum neurotoxin-A and Parkinson’s disease. En Diagnosis and Management in Parkinson’s Disease (pp. 665-681). Prensa académica.
  12. Lagalla, G., Millevolte, M., Capecci, M., Provinciali, L. and Ceravolo, M.G., 2006. Botulinum toxin type A for drooling in Parkinson’s disease: a double‐blind, randomized, placebo‐controlled study. Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society, 21(5), pp.704-707.

“Learn to enjoy every minute of your life. Be happy now. Don’t wait for something outside of yourself to make you happy in the future. Think how really precious is the time you have to spend, whether it’s at work or with your family. Every minute should be enjoyed and savored.” Earl Nightingale


DISCUSIÓN

This sporadic case, with SCA 3 gene mutation, presented with the combined syndrome of painful, disabling foot dystonia, peripheral neuropathy, and minimal cerebellar dysfunction. Interestingly, there was a dramatic improvement of the dystonia with levodopa treatment in the absence of florid symptoms or signs of parkinsonian phenotype. To the best of our knowledge, a meaningful response of dystonia in SCA 3 to levodopa has not previously been reported. In a family of African origin presenting with a parkinsonian phenotype of SCA 3, one of the subjects, a 51 year old woman (No 3018), was noted to have left foot dystonia, especially in the morning. 3 However, her response to levodopa treatment was not known. In a Ghanaian patient with Machado-Joseph disease, the manifestation of dopamine agonist responsive parkinsonian phenotype was associated with levodopa induced motor fluctuation (in the form of freezing and wearing off phenomenon), while dystonia was not the predominant feature. 4 Severe generalised dystonia was the presenting feature in a German patient reported by Munchau et al. 1 Like the case reported here, he was heterozygous for SCA 3 gene mutation, but showed only a mild improvement of his dystonia after starting levodopa. The response lasted for two weeks only, unlike the significant benefit seen for two years in our patient. In a study by Jardim and colleagues, dystonia in SCA 3 was correlated with a higher mean CAG repeat length, varying from 69 to 85. 9 Shinotoh et al observed dysfunction of the nigrostriatal dopaminergic system in a patient with Machado-Joseph disease with moderate dystonia, using 6 fluoro-L-dopa positron emission tomography. 10

Learning points

SCA 3 is characterised by wide range of clinical manifestations, including four subphenotypes.

SCA 3 can present as levodopa responsive dystonia phenotype.

Awareness of the atypical presentations of SCA3 has diagnostic and therapeutic relevance.

There are a few clinical syndromes characterised by dystonia that are responsive to levodopa (box 1).

Box 1: Syndromes characterised by levodopa responsive dystonia

Autosomal dominant: guanosine triphosphate cyclohydrolase 1 deficiency.

Autosomal recessive: tyrosine hydroxylase deficiency.

Familial Parkinson’s disease:

Advanced idiopathic Parkinson’s disease:

Spinocerebellar ataxia type 3:

The onset of dystonia in the fourth decade, the absence of diurnal fluctuation and sleep benefit distinguish the present case from dopa responsive dystonia. In some patients “off” dystonia is actually the presenting sign of Parkinson’s disease, with foot posturing on awakening being the most common symptom. 11 This dystonia can create significant distress for patients and respond to dopaminergic agents. The dystonia in our patient, though lacking the parkinsonian phenotype, mimicked the features encountered in “off” dystonia of advanced Parkinson’s disease. Before the availability of genetic tests for autosomal dominant cerebellar ataxia, the phenotypic classification required the presence of ataxia as an initial or predominant clinical feature. However recent reports indicate the occurrence of movement disorders as the predominant or presenting feature, overshadowing ataxia in SCA 3 (table 1). In such a scenario, ordering the appropriate genetic test remains a diagnostic challenge. When encountered in standard neurological practice, these patients would receive a diagnosis of Parkinson’s disease, multisystem atrophy, and primary dystonia respectively. Awareness of these atypical clinical presentations and observation of intrafamilial phenotypic variability among members of the same family may help diagnose the appropriate genetic disorder. This also has significant relevance during genetic counselling.

Extrapyramidal presentation of SCA 3

In the light of SCA 3/Machado-Joseph disease presenting as levodopa responsive parkinsonian and dystonic phenotypes (as evident in our case), a therapeutic trial of levodopa may be considered for dystonia (even in the absence of parkinsonian feature), at least in the initial stage of the disease. In the near future, further genetic and functional neuroimaging studies may throw more light on the diverse clinical manifestations of this degenerative disorder and provide the scientific basis for anticipating levodopa responsiveness of the extrapyramidal features.


Ver el vídeo: . Distonía cervical: tortícolis con temblor distónico de la cabeza - Distonias Spring Video Atlas (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Donkor

    ¡Muy bien! Esta es una gran idea. Te apoyo.

  2. Kelwyn

    Se trata de condicionalidad.

  3. Ciceron

    Creo que se cometen errores. Propongo discutirlo. Escríbeme por MP.



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