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Comprender el cerebro: ¿cómo se liberan los neurotransmisores en el cerebro?

Comprender el cerebro: ¿cómo se liberan los neurotransmisores en el cerebro?


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Tengo un conocimiento básico de cómo funcionan las redes neuronales. Se crea una diferencia de potencial que fuerza a los iones de sodio, potasio, cloruro y calcio a fluir, lo que lleva una señal eléctrica al final de una sinapsis. A partir de ahí, la neurona presináptica libera neurotransmisores creando una diferencia de potencial para la neurona postsináptica.

Lo que todavía no entiendo es la mecánica de qué neurotransmisor se liberará. ¿Tienen las vesículas de cada tipo de neurotransmisor un umbral de energía? En caso afirmativo, cuando se alcanza el umbral de energía más alto de una vesícula, ¿significa esto que todas las demás vesículas liberarán los neurotransmisores encapsulados?


La liberación de neurotransmisores es un tipo muy específico de exocitosis mediada por SNARE. El potencial de acción de la entrada de sodio se propaga a lo largo del axón y alcanza el terminal del axón, que contiene los canales de calcio. Esto hace que los cationes (iones) de calcio viajen por el gradiente electroquímico. El Ca2 + luego se une a una proteína. Las vesículas que contienen el neurotransmisor llamado sinaptotagmina (sensores de Ca), causarían cambios conformacionales que conducirían a la formación de un complejo SNARE. Algunas buenas animaciones se pueden ver aquí y aquí.

En cuanto a si existe un umbral energético: existe un umbral en la cantidad de Calcio necesaria para provocar la activación de la sinaptotagmina, como ocurre con todos los tipos de SNARE.

Vea este artículo: http://www.pnas.org/content/93/23/13327.full.pdf

Pasado un cierto umbral de calcio, en teoría todos los neurotransmisores deberían liberarse, pero si causan una respuesta dependerá del receptor y de la membrana postsináptica, ya que cada sinapsis es específica en los neurotransmisores y receptores que expresa.


El mecanismo fue muy bien descrito por FZG, solo me gustaría agregar:

la mecánica de cuales se liberará neurotransmisor. ¿Tienen las vesículas de cada tipo de neurotransmisor un umbral de energía?

Según este libro, uno de esos mecanismos es la frecuencia de estimulación (baja frecuencia de potenciales de acción) y la posterior distribución de Ca2 +. Con baja frecuencia de estimulación, los canales más cercanos a la hendidura están abiertos, lo que significa que hay una mayor concentración en la proximidad de la hendidura. Con mayor frecuencia, la concentración en la yema terminal es más igual en la proximidad y más lejos de la membrana sináptica.

Dado que los neurotransmisores pequeños generalmente se acoplan más cerca de la membrana sináptica, las frecuencias bajas de estimulación son suficientes para aumentar el Ca2 + en esta área y liberarlos, sin cambiar la concentración de Ca2 + más lejos de la membrana, donde se acoplan los neuropéptidos más grandes. Por lo tanto, también necesitan que se liberen frecuencias más altas (como se describió anteriormente). Fotografía.

En caso afirmativo, cuando se alcanza el umbral de energía más alto de una vesícula, ¿significa esto que todas las demás vesículas liberarán los neurotransmisores encapsulados?

En cuanto al umbral, tiene que haber suficientes cationes Ca2 + para activar la sinaptotagmina, razón por la cual el mecanismo descrito anteriormente está funcionando. Sin embargo, existen pocos tipos de sinaptotagminas, que tienen diferentes afinidades por el Ca2 +, que podría ser otro mecanismo, si las vesículas que contienen diferentes neurotransmisores se unen a diferentes sinaptotagminas, pero esto es solo una hipótesis que yo sepa, tal vez alguien lo sepa mejor aquí :)

El modelo de la figura 3 propone que al menos Syts 1, 2, 3, 6 y 7 realizan funciones complementarias en la exocitosis desencadenada por Ca2 +, por lo que la unión de Ca2 + a cada clase de sinaptotagminas contribuye de manera diferente a desencadenar la exocitosis.

Fuente


Los científicos descubren detalles de resolución atómica de la señalización cerebral

Un complejo de proteínas que actúa en la señalización cerebral. Su estructura, que contiene complejos de proteínas unidos conocidos como SNARE y sinaptotagmina-1, se muestra en primer plano. Este complejo es responsable de la liberación de neurotransmisores provocada por el calcio de las células nerviosas de nuestro cerebro en un proceso llamado fusión de vesículas sinápticas. La estructura de SNARE se muestra en azul, rojo y verde, y synaptotagmin-1 se muestra en naranja. La imagen de fondo muestra señales eléctricas que viajan a través de una neurona. Crédito: Laboratorio del Acelerador Nacional SLAC

Los científicos han revelado detalles nunca antes vistos de cómo nuestro cerebro envía mensajes rápidos entre sus células. Mapearon la estructura atómica tridimensional de un complejo de proteínas de dos partes que controla la liberación de sustancias químicas de señalización, llamadas neurotransmisores, de las células cerebrales. Comprender cómo las células liberan esas señales en menos de una milésima de segundo podría ayudar a lanzar una nueva ola de investigación sobre medicamentos para el tratamiento de trastornos cerebrales.

Los experimentos, en el láser de rayos X de la fuente de luz coherente Linac (LCLS) en el Laboratorio Nacional Acelerador SLAC del Departamento de Energía, se basan en décadas de investigación previa en la Universidad de Stanford, la Facultad de Medicina de Stanford y SLAC. Los investigadores informaron hoy sus últimos hallazgos en la revista. Naturaleza.

"Este es un avance muy importante y emocionante que puede abrir posibilidades para dirigirse a nuevos medicamentos para controlar la liberación de neurotransmisores. Muchos trastornos mentales, incluida la depresión, la esquizofrenia y la ansiedad, afectan los sistemas de neurotransmisores", dijo Axel Brunger, investigador principal del estudio. Es profesor en la Escuela de Medicina de Stanford y SLAC e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

"Ambas partes de este complejo de proteínas son esenciales", dijo Brunger, "pero hasta ahora no estaba claro cómo encajan y funcionan juntas".

Desentrañar los secretos combinados de dos proteínas

Las dos partes de la proteína se conocen como SNARE neuronales y sinaptotagmina-1.

Estudios de rayos X anteriores, incluidos experimentos en la fuente de luz de radiación sincrotrón de Stanford (SSRL) de SLAC hace casi dos décadas, arrojaron luz sobre la estructura del complejo SNARE, un paquete de proteínas helicoidales que se encuentra en levaduras y mamíferos. Las SNARE juegan un papel clave en la señalización química del cerebro al unir o "fusionar" pequeños paquetes de neurotransmisores a los bordes externos de las neuronas, donde se liberan y luego se acoplan a receptores químicos en otra neurona para desencadenar una respuesta.

Una 'pistola humeante' para la liberación de neurotransmisores

En esta última investigación, los científicos descubrieron que cuando las SNARE y la sinaptotagmina-1 se unen, actúan como un amplificador para un ligero aumento en la concentración de calcio, lo que desencadena una liberación similar a un disparo de neurotransmisores de una neurona a otra. También aprendieron que las proteínas se unen antes de llegar a la membrana de una neurona, lo que ayuda a explicar cómo desencadenan la señalización cerebral tan rápidamente.

Desde la izquierda, Axel Brunger, Artem Lyubimov, Qiangjun "John" Zhao y Minglei Zhou ven imágenes de un experimento en la fuente de luz coherente Linac de SLAC, un láser de rayos X de electrones libres. Los investigadores utilizaron una configuración robótica para eliminar pequeños cristales congelados (la pantalla en la parte superior izquierda muestra un cristal) con una serie de pulsos de rayos X. Analizaron imágenes de rayos X de estos cristales para determinar la estructura a escala atómica de un complejo de proteínas que proporciona pistas sobre cómo nuestros cerebros envían mensajes químicos rápidos. Crédito: Laboratorio del Acelerador Nacional SLAC

"La neurona no está construyendo la 'pistola' ya que se encuentra en la membrana, ya está allí", dijo Brunger.

El equipo especula que varios de los complejos de proteínas unidos pueden agruparse e interactuar simultáneamente con la misma vesícula para desencadenar de manera eficiente la liberación de neurotransmisores, un área interesante para estudios adicionales.

"La estructura del complejo SNARE-sinaptotagmina-1 es un hito que el campo ha esperado durante mucho tiempo y establece el marco para una mejor comprensión del sistema", dijo James Rothman, profesor de la Universidad de Yale que descubrió el SNARE y compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2013.

Thomas C. Südhof, profesor de la Escuela de Medicina de Stanford e investigador del Instituto Médico Howard Hughes que compartió el Premio Nobel de 2013 con Rothman, descubrió la sinaptotagmina-1 y demostró que desempeña un papel importante como sensor de calcio y desencadenante dependiente del calcio para liberación de neurotransmisores.

"La nueva estructura ha identificado interfaces imprevistas entre la sinaptotagmina-1 y el complejo neuronal SNARE que cambian la forma en que pensamos sobre su interacción al revelar, en detalle atómico, exactamente dónde se unen", dijo Südhof. "Este es un nuevo concepto que va mucho más allá de los modelos generales anteriores de cómo funciona la sinaptotagmin-1".

Equipo utilizado en un sistema de cristalografía de rayos X robótico altamente automatizado en el láser de rayos X de fuente de luz coherente Linac de SLAC. El tambor de metal en la parte inferior izquierda contiene nitrógeno líquido para enfriar muestras cristalizadas estudiadas con los intensos pulsos de rayos X de LCLS. Esta configuración se utilizó en un experimento que exploraba la maquinaria molecular involucrada en la señalización cerebral en detalle a escala atómica. Crédito: Laboratorio del Acelerador Nacional SLAC

Uso de cristales, robótica y rayos X para promover la neurociencia

Para estudiar la estructura de la proteína unida, los investigadores del laboratorio de Brunger en la Escuela de Medicina de Stanford encontraron una forma de hacer crecer cristales del complejo. Utilizaron un sistema robótico desarrollado en SSRL para estudiar los cristales en el LCLS de SLAC, un láser de rayos X que es una de las fuentes de rayos X más brillantes del planeta. SSRL y LCLS son instalaciones para usuarios de la Oficina de Ciencias del DOE.

Los investigadores combinaron y analizaron cientos de imágenes de rayos X de aproximadamente 150 cristales de proteínas para revelar los detalles a escala atómica de la estructura unida.

Aina Cohen de SSRL, quien supervisó el desarrollo de la plataforma altamente automatizada utilizada para el experimento de neurociencia, dijo: "Este experimento fue el primero en usar esta plataforma robótica en LCLS para determinar una estructura previamente no resuelta de un complejo de múltiples proteínas grande y desafiante. " El estudio también fue apoyado por experimentos de rayos X en SSRL y en la Fuente de Fotones Avanzados del Laboratorio Nacional Argonne.

"Este es un buen ejemplo de cómo las herramientas, los instrumentos y los métodos de rayos X avanzados nos están proporcionando nuevos conocimientos sobre lo que son mecanismos verdaderamente complejos", dijo Cohen.

Brunger dijo que los estudios futuros explorarán otras interacciones de proteínas relevantes para la liberación de neurotransmisores. "Lo que estudiamos es sólo un subconjunto", dijo. "Hay muchos otros factores que interactúan con este sistema y queremos saber cómo se ven. Este de ninguna manera es el final de la historia".


El papel de los neurotransmisores

Básicamente, los neurotransmisores son sustancias químicas del cerebro que son similares a las hormonas. De hecho, algunas hormonas se duplican como neurotransmisores. La noradrenalina, por ejemplo, es esencialmente otro término para la noradrenalina que se utiliza para describir los efectos que tiene en el cerebro. Asimismo, la epinefrina es esencialmente adrenalina.

Al igual que las hormonas, los neurotransmisores tienen un gran efecto sobre las emociones, pero también controlan nuestros estados mentales y regulan cosas como el hambre, el aprendizaje y el cansancio. Pueden aumentar o disminuir la actividad neuronal, ya sea en una región específica del cerebro o en todo él.


La neurociencia detrás de su estado de ánimo: cambio de neurotransmisores en el cerebro adulto

Para muchos de nosotros, nuestro estado de ánimo cambia con el entorno exterior. Cuando llueve, tendemos a sentirnos “tristes” y quizás algo solos. Cuando hace sol, nos sentimos más felices y jubilosos por dentro. Algunas personas se sienten más cómodas a la luz del día, mientras que otras prefieren la tranquila oscuridad de la noche. ¿Qué le está sucediendo exactamente a nuestro cerebro que nos lleva a sentirnos de cierta manera en diferentes situaciones ambientales? Un hallazgo reciente de Davide Dulcis y otros publicado en la revista Science de renombre internacional puede ayudar a dilucidar este interesante fenómeno.

Dentro del cerebro hay miles de millones de células importantes llamadas neuronas. Estas células son cruciales para la función cerebral, ya que dirigen la actividad y el control. Para comunicarse entre sí, disparan sustancias químicas llamadas neurotransmisores. Cada vez que se activan los neurotransmisores, cruzan un pequeño espacio entre las neuronas llamado hendidura sináptica para unirse a los receptores de la célula receptora. La unión del neurotransmisor al receptor desencadena una serie de cambios químicos en el interior de las neuronas que facilitan diversas vías.

Figura 1: Comunicación entre dos neuronas. Hay dos estructuras importantes en una neurona que funcionan en la comunicación: axones (para enviar mensajes) y dendritas (para recibir mensajes). Para hablar con otras neuronas, una conducción eléctrica (llamada potencial de acción) atravesará el axón. Cuando la conducción eléctrica llega a los extremos del axón, se liberan neurotransmisores. Estos neurotransmisores liberados se unen luego a receptores ubicados en las dendritas de la neurona receptora, catalizando una serie de vías químicas. Imagen tomada de Wikipedia (https://en.wikipedia.org/wiki/File:Chemical_synapse_schema_cropped.jpg).

Durante muchos años en el campo de la neurociencia, se pensó que una neurona individual produce solo un neurotransmisor. Sin embargo, cada vez es más evidente que muchas neuronas tienen la capacidad de generar y liberar dos o más neurotransmisores, incluidos los neuromoduladores que a menudo se liberan junto con los neurotransmisores de moléculas pequeñas1. Estudios anteriores que utilizaron neuronas cultivadas muestran que las neuronas individuales pueden experimentar un cambio molecular para disparar diferentes neurotransmisores. Un ejemplo son las neuronas simpáticas periféricas que normalmente liberan noradrenalina como su neurotransmisor2. Estas neuronas simpáticas inervan (se conectan a) varios órganos, controlando nuestras respuestas de lucha o huida. Los trabajos realizados en estas neuronas simpáticas demuestran que liberan acetilcolina cuando inervan las glándulas sudoríparas, mientras que secretan norepinefrina cuando inervan el corazón3. Estudios posteriores muestran que estos interruptores moleculares son dependientes de la actividad en cerebros de roedores adultos, y que estos interruptores moleculares pueden dar lugar a nuevos comportamientos, como cambios de pigmentación en anfibios4.

Aunque la plasticidad neuronal está bien caracterizada en el cerebro adulto, no está claro cómo los estímulos sensoriales pueden alterar la liberación de neurotransmisores. Los cambios en la exposición a la luz y el ritmo circadiano pueden provocar un comportamiento ansiogénico y depresivo en los mamíferos adultos5. Se cree que estos cambios de comportamiento están mediados por la conmutación de neurotransmisores por neuronas específicas. Un nuevo informe de Davide Dulcis y otros mostró que la alteración de los fotoperíodos (o el tiempo durante el cual un animal está expuesto a la luz) conducía a la conmutación de neurotransmisores disparados por neuronas de ratas adultas en la región del hipotálamo6.

En el estudio, las ratas adultas se criaron en ciclos de día largo (19 horas de luz y 5 horas de oscuridad) o de día corto (5 horas de luz y 19 horas de oscuridad). Después de una semana, los investigadores encontraron que hay un cambio en la liberación de neurotransmisores por las neuronas hipotalámicas de la dopamina a la somatostatina durante los ciclos de días largos. Se observó lo contrario en días cortos (cambio de somatostatina a dopamina). Los cambios en los fotoperiodos influyeron en las neuronas individuales para cambiar la expresión de neurotransmisores, un hallazgo sorprendente en neurociencia. La dopamina es un neurotransmisor que juega un papel en la cognición, la motivación, el estado de ánimo, la memoria y el aprendizaje, mientras que la somatostina es un neuromodulador que se cree que participa en la regulación de las respuestas al estrés7. Además, el aumento de somatostatina se correlacionó con la regulación positiva del factor de liberación de corticotropina (CRF). La presencia de CRF aumenta la concentración de corticosteroides circulantes, que desempeñan un papel en el estrés y la depresión. Por lo tanto, se puede implicar que las ratas nocturnas están estresadas por ciclos de días largos.

Para investigar si los cambios en la activación de los neurotransmisores tenían alguna consecuencia en el comportamiento de los animales, los investigadores probaron las ratas en un laberinto y una prueba de nado forzado, ya que se cree que estos dos ensayos son indicadores del estado de ánimo, la ansiedad y la depresión. En comparación con las ratas de control (12 horas de luz y 12 horas de oscuridad), las ratas expuestas a ciclos de días cortos pasaron más tiempo explorando el laberinto y tuvieron una mejor resistencia en la prueba de natación. Por el contrario, la exposición de un día largo produjo los efectos opuestos: las ratas exploraron menos el laberinto y tenían menos resistencia a la natación. Estos experimentos de comportamiento indican que los fotoperíodos de días largos son estresantes para las ratas, lo que tiene sentido teniendo en cuenta que son nocturnas.

Figura 2: Alteración de la liberación de neurotransmisores. Durante días cortos, las neuronas en el hipotálamo de la rata adulta cambian de disparar somatostatina a dopamina. El cambio opuesto se ve en días largos. Un aumento de la somatostatina conduce a una regulación positiva del CRF y, en consecuencia, a una disminución de los corticosteroides. Estas condiciones probablemente explican los comportamientos de estrés en roedores nocturnos expuestos a largos días, ya que se cree que la somatostatina es una respuesta regular al estrés. Imagen tomada de Birren y Marder, 2013.

Este trabajo de Dulcis y otros puede tener importantes implicaciones para comprender el cerebro humano en la salud y la enfermedad. Por supuesto, el trabajo se realizó en roedores nocturnos, pero hay dos hallazgos principales que son aplicables a los humanos: 1) La estimulación sensorial es capaz de cambiar el tipo de neurotransmisor que se dispara y 2) El tipo de neurotransmisor disparado tiene una gran influencia en comportamiento y estado de ánimo. El trabajo adicional para dilucidar el mecanismo molecular detrás de la liberación de neurotransmisores puede permitirnos enfocarnos en problemas psicológicos como el estrés a nivel molecular. Aunque los humanos pueden tener un mecanismo que es diferente, los ratones siguen siendo una gran herramienta de aprendizaje para nosotros con el fin de comprender completamente la neurociencia detrás de nuestro estado de ánimo.


Un paso más hacia la comprensión del cerebro humano

Un equipo internacional de científicos dirigido por investigadores del Karolinska Institutet en Suecia ha lanzado una descripción general completa de todas las proteínas expresadas en el cerebro, publicada hoy en la revista. Ciencias. La base de datos de acceso abierto ofrece a los investigadores médicos un recurso sin precedentes para profundizar su comprensión de la neurobiología y desarrollar terapias y diagnósticos nuevos y más efectivos dirigidos a enfermedades psiquiátricas y neurológicas.

El cerebro es el órgano más complejo de nuestro cuerpo, tanto en estructura como en función. El nuevo recurso Brain Atlas se basa en el análisis de casi 1.900 muestras de cerebro que cubren 27 regiones del cerebro, combinando datos del cerebro humano con la información correspondiente de los cerebros del cerdo y el ratón. Es la base de datos más reciente publicada por el programa Human Protein Atlas (HPA) que se basa en el Laboratorio Science for Life (SciLifeLab) en Suecia, un centro de investigación conjunto alineado con KTH Royal Institute of Technology, Karolinska Institutet, la Universidad de Estocolmo y la Universidad de Uppsala. . El proyecto es una colaboración con el centro de investigación BGI en Shenzhen y Qingdao en China y la Universidad de Aarhus en Dinamarca.

"Como era de esperar, el plano del cerebro se comparte entre los mamíferos, pero el nuevo mapa también revela diferencias interesantes entre los cerebros de humanos, cerdos y ratones", dice Mathias Uhl & eacuten, profesor del Departamento de Ciencia de las Proteínas del Instituto Real de Tecnología de KTH, profesor invitado en el Departamento de Neurociencia del Karolinska Institutet y Director de la iniciativa Human Protein Atlas.

El cerebelo surgió en el estudio como la región más distinta del cerebro. Se encontraron muchas proteínas con niveles de expresión elevados en esta región, incluidas varias asociadas a trastornos psiquiátricos que apoyan un papel del cerebelo en el procesamiento de las emociones.

"Otro hallazgo interesante es que los diferentes tipos de células del cerebro comparten proteínas especializadas con órganos periféricos", dice la Dra. Evelina Sj & oumlstedt, investigadora del Departamento de Neurociencia del Karolinska Institutet y primera autora del artículo. "Por ejemplo, los astrocitos, las células que 'filtran' el ambiente extracelular en el cerebro comparten muchos transportadores y enzimas metabólicas con las células del hígado que filtran la sangre".

Al comparar los sistemas de neurotransmisores, responsables de la comunicación entre neuronas, se pudieron identificar algunas diferencias claras entre las especies.

"Varios componentes moleculares de los sistemas de neurotransmisores, especialmente los receptores que responden a los neurotransmisores y neuropéptidos liberados, muestran un patrón diferente en humanos y ratones", dice el Dr. Jan Mulder, líder del grupo de perfiles cerebrales Human Protein Atlas e investigador del Departamento de Neurociencia en Karolinska Institutet. "Esto significa que se debe tener cuidado al seleccionar animales como modelos para los trastornos mentales y neurológicos humanos".

Para genes / proteínas seleccionados, el Atlas del cerebro también contiene imágenes microscópicas que muestran la distribución de proteínas en muestras de cerebro humano y mapas detallados y ampliables de la distribución de proteínas en el cerebro del ratón.

El Atlas de proteínas humanas se inició en 2003 con el objetivo de mapear todas las proteínas humanas en células, tejidos y órganos (el proteoma). Todos los datos del recurso de conocimiento son de acceso abierto, lo que permite a los científicos tanto del mundo académico como de la industria utilizar libremente los datos para la exploración del proteoma humano.


La estructura de las proteínas revela cómo afecta el LSD al cerebro

La dietilamida del ácido lisérgico, o LSD, puede alterar la percepción (conciencia de los objetos y condiciones circundantes), pensamientos y sentimientos. También puede causar alucinaciones, sensaciones e imágenes que parecen reales aunque no lo sean. Estos "viajes" pueden durar muchas horas, mucho después de que el LSD se haya eliminado del torrente sanguíneo.

El LSD se sintetizó por primera vez en 1938 y sus efectos alucinógenos se descubrieron poco después. Sin embargo, no se ha entendido bien cómo el compuesto causa sus efectos en el cerebro. El LSD es miembro de una clase de medicamentos llamados ergolinas, que se usan para tratar muchas afecciones, incluidas las migrañas y la enfermedad de Parkinson. Comprender cómo el compuesto ejerce sus efectos únicos podría proporcionar información para guiar el desarrollo de terapias futuras.

El LSD interactúa con proteínas en la superficie de las células cerebrales llamadas receptores de serotonina. La serotonina es un mensajero químico que ayuda a las células cerebrales a comunicarse. El LSD parece actuar a través de un receptor particular llamado 5-HT.2AR. Para obtener información sobre los efectos del LSD, un equipo de investigación dirigido por el Dr. Bryan Roth de la Universidad de Carolina del Norte cristalizó un receptor relacionado, el 5-HT.2BR, unido al LSD. Los científicos utilizaron cristalografía de rayos X para visualizar la estructura. Su estudio fue apoyado por el Instituto Nacional de Salud Mental de los NIH (NIMH). Los resultados fueron publicados el 26 de enero de 2017, en Celda.

Los receptores de serotonina activan 2 vías de señalización principales dentro de las células: a través de las proteínas G y de las β-arrestinas. Los investigadores encontraron que el LSD se une a su receptor de una manera que hace que actúe principalmente a través de la vía de la β-arrestina en lugar de la vía de la proteína G. Los científicos descubrieron que los compuestos de ergolina relacionados difieren en la forma en que interactúan estructuralmente con el receptor. Otros experimentos de laboratorio y análisis por computadora revelaron que estos compuestos distintos pero similares pueden dar forma a la estructura del receptor para desencadenar diferentes efectos.

El equipo también encontró que el receptor de serotonina cierra una "tapa" sobre la molécula de LSD, evitando que se desprenda rápidamente. Esto probablemente explica los efectos duraderos de la droga. Una forma mutante del receptor con un párpado más débil había reducido la actividad de la vía de la β-arrestina, sin afectar la actividad de la vía de la proteína G.

“Este estudio arroja luz sobre el mecanismo de acción de las drogas psicoactivas, incluida la forma en que ciertas drogas activan una vía de señalización dentro de las células mientras evitan otra”, explica la Dra. Laurie Nadler, jefa del Programa de Neurofarmacología del NIMH. "Tomado junto con otros estudios recientes de complejos fármaco-receptor, este trabajo proporciona una prueba de concepto para el diseño de fármacos con las propiedades de señalización deseadas y menos efectos secundarios no deseados".

Roth y otros colegas demostraron recientemente el potencial de dicho diseño basado en estructuras. Con base en descubrimientos similares sobre un receptor opioide, crearon una molécula que alivia eficazmente el dolor en ratones, pero con menos efectos secundarios que la morfina.


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En un descubrimiento que podría ofrecer información valiosa sobre la comprensión, el diagnóstico e incluso el tratamiento del autismo, los científicos de Harvard han vinculado por primera vez un neurotransmisor específico en el cerebro con el comportamiento autista.

Utilizando una prueba visual que provoca diferentes reacciones en cerebros autistas y normales, un equipo de investigación dirigido por Caroline Robertson, investigadora junior de la Harvard Society of Fellows, pudo demostrar que esas diferencias estaban asociadas con un colapso en la vía de señalización utilizada por GABA, uno de los principales neurotransmisores inhibidores del cerebro. El estudio se describe en un artículo del 17 de diciembre en la revista Current Biology.

“Esta es la primera vez, en seres humanos, que un neurotransmisor en el cerebro se ha relacionado con el comportamiento autista, punto final”, dijo Robertson. "Esta teoría de que la vía de señalización de GABA juega un papel en el autismo se ha demostrado en modelos animales, pero hasta ahora nunca tuvimos evidencia de que realmente cause diferencias autistas en humanos".

Aunque puede no conducir directamente a tratamientos para el autismo, Robertson dijo que el hallazgo ofrece información invaluable sobre el trastorno y el papel que los neurotransmisores como el GABA pueden desempeñar en él. El descubrimiento también sugiere que se podrían usar pruebas visuales similares para detectar autismo en niños más pequeños, lo que permitiría a los padres y médicos intervenir antes.

Aunque durante mucho tiempo se creyó que desempeñaba un papel en el autismo (GABA se ha estudiado ampliamente en modelos animales), la evidencia que respalda el papel de GABA en el trastorno en humanos ha sido difícil de alcanzar.

“El autismo a menudo se describe como un trastorno en el que toda la información sensorial llega a la vez. De modo que la idea de que un neurotransmisor inhibidor era importante encajaba con las observaciones clínicas ”, dijo Robertson. "Además, las personas con autismo a menudo tienen convulsiones, hay una comorbilidad del 20 al 25 por ciento entre el autismo y la epilepsia, y creemos que las convulsiones son una excitación descontrolada en el cerebro".

Para encontrar esa evidencia, Robertson y sus colegas buscaron una prueba fácilmente replicable que produjera resultados consistentemente diferentes en personas con y sin autismo, y la encontraron en lo que los neurocientíficos visuales llaman rivalidad binocular.

Normalmente, dijo, al cerebro se le presentan dos imágenes ligeramente diferentes, una de cada ojo, que promedia para crear la imagen única que vemos. Sin embargo, la prueba de rivalidad binocular obliga a cada ojo a captar imágenes muy diferentes, con resultados sorprendentes.

"El resultado final es que una imagen se suprime por completo de la conciencia visual durante un corto período", dijo Robertson. “Entonces, si te muestro una imagen de un caballo y una manzana, el caballo desaparecerá por completo y tú solo verás la manzana. Sin embargo, eventualmente, las neuronas que están forzando esa señal inhibitoria se cansan y cambiará hasta que solo vea al caballo. A medida que ese proceso se repite, las dos imágenes se moverán hacia adelante y hacia atrás ".

En estudios anteriores, Robertson y sus colegas demostraron que, si bien ocurre el mismo proceso en el cerebro autista, la oscilación entre imágenes puede tardar mucho más.

"Donde la persona promedio puede oscilar entre las dos imágenes cada tres segundos, una persona autista puede tardar el doble de tiempo", dijo. “Pasan la misma cantidad de tiempo en estado estable, donde ven solo una imagen, que la persona promedio. Simplemente les toma más tiempo cambiar entre ellos, y la segunda imagen no está tan profundamente suprimida ".

Usando espectroscopia de resonancia magnética, una técnica de imágenes cerebrales que puede medir los niveles de ciertos neurotransmisores en el cerebro, los investigadores encontraron que, si bien las personas con autismo mostraban niveles normales de GABA, la relación entre GABA y la percepción visual era mucho más baja de lo esperado.

"Lo que creemos que estamos viendo es evidencia de un déficit en la vía de señalización GABA-ergica", dijo Robertson. "No es que no haya GABA en el cerebro ... es que hay algún paso en ese camino que está roto".

Arreglar ese camino es más fácil de decir que de hacer.

"Es muy diverso", dijo Robertson. “Hay dos formas de receptores GABA, A y B, y el receptor GABA A puede adoptar múltiples formas. Es posible que podamos usar esta prueba para observar la efectividad de los medicamentos y darnos una mejor idea sobre cuál de esos receptores no está funcionando correctamente. Pero es muy complejo.

"Si estos hallazgos son ciertos tanto en niños como en adultos ... en este momento no podemos diagnosticar el autismo en niños que no pueden hablar, pero es entonces cuando la intervención temprana sería más efectiva", continuó. "Pero antes de que los niños puedan hablar, pueden ver, por lo que podemos usar este tipo de tarea visual para evaluar a los niños y ver si hay algo desequilibrado en sus cerebros".

Robertson advirtió, sin embargo, que comprender la vía de señalización de GABA no será una panacea para el autismo.

"Estoy entusiasmada con este estudio, pero hay muchas otras moléculas en el cerebro, y muchas de ellas pueden estar asociadas con el autismo de alguna forma", dijo. “Estábamos mirando la historia de GABA, pero no hemos terminado de examinar el cerebro autista en busca de otras posibles vías que puedan influir. Pero este es uno, y nos sentimos bien con este.


2 Citometría electroquímica para medir el contenido vesicular

La amperometría unicelular proporciona información sobre la cantidad de neurotransmisores durante la liberación exocitótica, pero para determinar la fracción liberada, también se necesita la cantidad de neurotransmisores almacenados en una sola vesícula. La citometría electroquímica de flujo, una combinación de amperometría y citometría de flujo, permitió inicialmente la determinación del almacenamiento de neurotransmisores en vesículas nanométricas. 21

2.1 Citometría electroquímica de vesículas de flujo (FVEC)

La citometría electroquímica basada en flujo original se diseñó para cuantificar el contenido de neurotransmisores vesiculares mediante la combinación de electroforesis capilar, microfluídica y electroquímica (Figura 2A). 21 En la citometría electroquímica de vesículas de flujo (FVEC), las vesículas individuales se aislaron de una suspensión de vesículas mediante electroforesis capilar y luego se introdujeron en un dispositivo de microfluidos, donde se enjuagaron con un flujo de vaina de solución de surfactante para lisar su membrana, por lo que todos los contenidos de vesícula podría liberarse y detectarse directamente mediante amperometría en microelectrodos de fibra de carbono. En esos experimentos, comparando SCA con FVEC, se encontró que la vesícula promedio solo liberaba alrededor del 40% de la catecolamina total durante la liberación exocitótica en células PC12. Aproximadamente 33 000 moléculas de dopamina presentadas por vesícula en el cuerpo estriado del ratón fueron detectadas por FVEC, mientras que la cantidad de contenido de transmisor durante la liberación exocitótica es menor en las neuronas cultivadas. 22 Estos hallazgos conducen a experimentos adicionales para determinar que solo se libera una fracción del contenido vesicular y esta fracción puede variar ampliamente.

Métodos de citometría electroquímica para medir el contenido vesicular. A) Flow vesicle electrochemical cytometry (FVEC). Adapted with permission from ref. [21]. Copyright: 2010, American Chemical Society. B) Vesicle impact electrochemical cytometry (VIEC). C) Intracellular vesicle impact electrochemical cytometry (IVIEC).

2.2 Vesicle impact electrochemical cytometry (VIEC)

Vesicle impact electrochemical cytometry (VIEC) was then developed to eliminate the separation step and simplify quantification of neurotransmitter content in isolated vesicles. 23 In this method, a disk-shaped carbon-fiber electrode was placed in a suspension of isolated vesicles (Figure 2B). Vesicles adsorb on the surface of the electrode and rupture by electroporation, 24 resulting in the opening of a pore on the vesicle membrane and subsequent release of electroactive messenger molecules. These released messengers are oxidized at the electrode surface, where they are restricted from diffusing away from the electrode and thus the total content can be quantified. The pore opening of vesicles on the electrode is potential dependent, whereas the number of molecules per vesicle is not affected. 24 It is hypothesized that proteins on the membrane of the vesicle act as a barrier between the membrane and the electrode reducing the electroporation field and consequently these must move, possibly by random motion, prior to vesicle opening. 24 Vesicle rupture on the electrode surface is also temperature and vesicle size dependent. 25 Increasing the temperature from 6 to 30 °C facilitates electroporation-induced pore formation and it is easier for larger vesicles rupture on the electrode than the smaller vesicles, consistent with the need for proteins to move and allow direct contact of the membrane lipids with the electrode. Fluorescence labeling of vesicles also facilitates vesicle rupture by electroporation. 26 It was shown that a light-stimulated fluorophore, rhodamine phosphatidylethanolamine or benzoxadiazole-phosphoethanol-amine, attached to the membrane of vesicle increases the number of amperometric events, corresponding to an increase in vesicle opening. This has been hypothesized to occur via production of reactive oxygen species by excited fluorophores causing oxidation of the membrane lipids and proteins and therefore, changing the conformation of the membrane of vesicle to allow easier adsorption at the electrode surface.

2.3 Intracellular vesicle impact electrochemical cytometry (IVIEC)

Intracellular vesicle impact electrochemical cytometry (IVIEC) was recently introduced to directly quantify vesicular content inside a single cell (Figure 2C). 27 A cylindrical carbon-fiber microelectrode was flame-etched to obtain a thin needle shape with 50–100 nm tip diameter and tens of micrometer long. This nanotip electrode can be used to penetrate the cell membrane localizing in the cytoplasm of a live cell with minimal damage. This provides better sensitivity, dynamics, signal-to-noise ratio, and faster time response for many messengers detected in comparison of electrochemically etched as well as regular cylindrical-shaped carbon-fiber microelectrodes. Similar to the VIEC method, IVIEC is based on the same principles as VIEC, where the intracellular vesicles are adsorbed on the electrode surface and rupture by electroporation to release their contents.

2.4 VIEC versus IVIEC

Quantitative modeling of collection efficiencies from carbon-fiber microelectrodes demonstrates that almost 100 % of vesicular content is captured and oxidized on a disk-shaped carbon-fiber electrode in VIEC, regardless of the location of the release pore. 28 The collection efficiency of nanotip conical electrodes is dependent on the position of the vesicular release pore in IVIEC, where 75 % of vesicular content is predicted to be collected when the release pore is opposite to the electrode surface and 100 % can be captured when the release pore is close or at the electrode surface, but overall this approach provides reliable measurement of vesicular content.

The VIEC and IVIEC methods can be utilized for different purposes. For example, physical size and vesicular content of a single vesicle can be simultaneously measured by combining resistive pulse measurements and VIEC. 29 Here, a nanopore pipet was used to eject single vesicles with different osmolality of solution inside and outside of the nanopipette tip by applying periodic pressure. A resistive pulses was generated when the vesicle was pushed through the pore. The vesicle then adsorbed on the surface of a carbon-fiber electrode opens to release its content by electroporation and low osmolarity of the surrounding solution. However, depending on the cell type, the problem of adequate vesicle isolation remains a challenge. In addition, the vesicular catecholamine content quantified with VIEC is lower than that of IVIEC, as the vesicular neurotransmitter content in isolated vesicles decreases with higher speed centrifugation force during isolation steps. 30 IVIEC with a nanotip electrode can directly assess vesicular content in a single living cell under various stimulations or drug treatments, allowing direct comparison to exocytotic release. Here, an advantage is that vesicle isolation is not required.


Types of Neurotransmitters

One method of classifying neurotransmitters is based on their chemical composition. Categories include:

  • Amino acids: γ-aminobutyric acid (GABA), aspartate, glutamate, glycine, D-serine
  • Gases: carbon monoxide (CO), hydrogen sulfide (H2S), nitric oxide (NO)
  • Monoamines: dopamine, epinephrine, histamine, norepinephrine, serotonin
  • Peptides: β-endorphin, amphetamines, somatostatin, enkephalin
  • Purines: adenosine, adenosine triphosphate (ATP)
  • Trace amines: octopamine, phenethylamine, trypramine
  • Other molecules: acetylcholine, anandamide
  • Single ions: zinc

The other major method of categorizing neurotransmitters is according to whether they are excitador o inhibitorio. However, whether a neurotransmitter is excitatory or inhibitory depends on its receptor. For example, acetylcholine is inhibitory to the heart (slows heart rate), yet excitatory to skeletal muscle (causes it to contract).


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Comentarios:

  1. Jorden

    En mi opinión no tienes razón. Escríbeme en PM, hablamos.

  2. Caleb

    felicidades excelente mensaje

  3. Nikorg

    Sí ... estamos demasiado lejos de esto ...

  4. Fekus

    Está de acuerdo contigo



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