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¿Qué es la inmunosupresión? ¿Por qué lo usaría uno?

¿Qué es la inmunosupresión? ¿Por qué lo usaría uno?


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¿Qué es la inmunosupresión? Sé que se usa en pacientes con cáncer, pero ¿por qué querría uno suprimir el sistema inmunológico?

¿Los médicos homeópatas utilizan alguna vez la inmunosupresión o solo los médicos alopáticos la practican?


La inmunosupresión no se usa en el cáncer, de hecho, es típicamente dañina a menos que, por supuesto, el cáncer sea un cáncer inmunológico o de glóbulos blancos donde la supresión de su crecimiento puede ser útil. A lo que quizás se esté refiriendo es a que un efecto adverso de la quimioterapia citotóxica utilizada en el tratamiento médico del cáncer puede causar inmunosupresión.

La inmunosupresión es útil cuando causa más daño que bien. El sistema inmunológico es poderoso y, a veces, cuando lucha contra una infección, puede exagerar un poco y causar suficiente daño como para dañar a alguien a largo plazo. En este caso, la inmunosupresión es útil para prevenir una respuesta demasiado alta. Por ejemplo, en un trasplante de órgano, el sistema inmunológico del receptor puede destruir el nuevo órgano, pero la inmunosupresión puede prevenir el rechazo.

Otro caso es cuando ocurre una condición autoinmune o inflamatoria. La artritis reumatoide es un ejemplo de lo primero y el asma es un ejemplo de lo segundo. En estas enfermedades, la inflamación debida al sistema inmunológico que quizás se dirige a las células de nuestro propio cuerpo causa daño a nuestros órganos o células y causa la enfermedad. La inmunosupresión aquí puede limitar o prevenir una mayor degradación o, a veces, incluso revertir el daño debido a respuestas inmunes inapropiadas.

Curiosamente, el cuerpo humano debe mantener un buen equilibrio entre estar bajo e hiperactivo. Ciertos individuos con mejor capacidad para controlar las infecciones por VIH u otras infecciones tienen genéticamente más probabilidades de contraer también enfermedades autoinmunes.


Inmunosupresores

Los inmunosupresores son fármacos o medicamentos que reducen la capacidad del cuerpo para rechazar un órgano trasplantado. Otro término para estos medicamentos es medicamentos contra el rechazo. Existen 2 tipos de inmunosupresores:

  1. Medicamentos de inducción: potente medicamento antirrechazo utilizado en el momento del trasplante.
  2. Medicamentos de mantenimiento: medicamentos contra el rechazo que se utilizan a largo plazo.

Piense en una hipoteca de bienes raíces: el pago inicial es como el medicamento de inducción y los pagos mensuales son como los medicamentos de mantenimiento. Si el pago inicial es lo suficientemente bueno, puede reducir los pagos mensuales, al igual que para la inmunosupresión.

Por lo general, existen 4 clases de medicamentos de mantenimiento:

  • Inhibidores de calcineurina: tacrolimus y ciclosporina
  • Agentes antiproliferativos: micofenolato de mofetilo, micofenolato de sodio y azatioprina.
  • Inhibidor de mTOR: Sirolimus
  • Esteroides: prednisona

Conocer sus medicamentos inmunosupresores (anti-rechazo)

En primer lugar, le felicito de todo corazón por recibir un trasplante de órgano. Usted, sus seres queridos y sus profesionales de la salud han invertido mucho tiempo y esfuerzo para que esto suceda. Es nuestra responsabilidad colectiva asegurarnos de que el procedimiento de trasplante sea un éxito y de que usted se mantenga saludable durante mucho tiempo. Para lograr esto, debe comprometerse a cuidarse, tomando los medicamentos según lo prescrito y siguiendo los consejos de sus profesionales de trasplantes. Recuerde, usted no nació con el órgano trasplantado y, por lo tanto, su cuerpo intentará rechazarlo, y los inmunosupresores ayudarán a su cuerpo a prevenir el rechazo.

La mayoría de los inmunosupresores son fármacos potentes y, por tanto, tienen efectos secundarios. Para algunos de ellos, los niveles en sangre deben controlarse con frecuencia. Demasiado poco de la droga lo pondrá en riesgo de rechazo, mientras que demasiado podría significar efectos secundarios. Por lo tanto, sus médicos necesitan algún tiempo para lograr el equilibrio adecuado de inmunosupresión.

En términos generales, los inmunosupresores se pueden clasificar en 2 categorías:

  1. Agentes de inducción: potentes medicamentos contra el rechazo que se utilizan en el momento del trasplante.
  2. Agentes de mantenimiento: Medicamentos antirrechazo utilizados a largo plazo.

Piense en una hipoteca de bienes raíces, el pago inicial sirve como agente de inducción y los pagos mensuales sirven como agentes de mantenimiento. Si el pago inicial es lo suficientemente bueno, puede reducir sustancialmente los pagos mensuales, y el concepto es similar para la inmunosupresión.

Los agentes de mantenimiento son generalmente 4 clases de fármacos.

  • Inhibidores de la calcineurina: tacrolimus y ciclosporina
  • Agentes antiproliferativos: micofenolato de mofetilo, micofenolato de sodio y azatioprina.
  • Inhibidor de mTOR: Sirolimus
  • Esteroides: prednisona

Aunque existen múltiples métodos para mezclar y combinar los medicamentos anteriores, la combinación más común empleada por los centros de trasplante es tacrolimus, micofenolato de mofetilo y prednisona.
Los niveles sanguíneos de tacrolimus, ciclosporina y sirolimus deben controlarse de cerca. Hay muchos otros medicamentos, alimentos y suplementos que alteran los niveles (hacia arriba o hacia abajo) en la sangre, y debe ser consciente de ello. La lista es larga, pero algunos de los más comunes son el jugo de toronja, la hierba de San Juan, la eritromicina, los medicamentos contra la tuberculosis, los medicamentos anticonvulsivos y los medicamentos comunes para la presión arterial (cardizem o diltiazem y verapamilo).

Los inhibidores de la calcineurina y los agentes antiproliferativos se toman dos veces al día, y el sirolimus y la prednisona se toman una vez al día. Trate de ser constante acerca de la hora del día en que toma sus medicamentos, de esa manera se acordará de tomarlos. Además, cuando tenga una cita en la clínica, no tome sus medicamentos contra el rechazo hasta que le extraigan sangre para el análisis de laboratorio.

Los efectos secundarios más comunes de los inmunosupresores son algún tipo de "malestar estomacal". A veces, puede ayudar espaciar los inhibidores de la calcineurina y los agentes antiproliferativos por más de una hora. Otros efectos secundarios específicos incluyen:

  • Tacrolimus: temblores, caída del cabello, dolores de cabeza y mayor probabilidad de desarrollar diabetes.
  • Ciclosporina: crecimiento del cabello (no crece el cabello si ya está calvo… ¡lo siento!), Agrandamiento de las encías y temblores
  • Sirolimus: erupción cutánea, problemas de la médula ósea (anemia, recuento bajo de leucocitos y plaquetas), hinchazón de los tobillos, orina espumosa (debido a la pérdida de proteínas de la orina)
  • Prednisona: se considera una "droga maligna" debido a los muchos efectos secundarios (aumento de peso, retención de líquidos, diabetes, acné, etc.). Sin embargo, para el uso a largo plazo, se prescribe una dosis muy pequeña (5 mg) y el principal efecto secundario es el adelgazamiento de los huesos, que puede contrarrestarse fácilmente.

Nuevamente, es importante que pregunte qué tipos de combinaciones de inmunosupresores utiliza su centro de trasplantes.

Aproximadamente de 6 meses a un año después del trasplante, la inmunosupresión generalmente disminuye y el riesgo de efectos secundarios debe ser bajo. Si aún continúa experimentando efectos secundarios, debe hablar con su profesional de trasplantes para ajustar la dosis o cambiar a un medicamento diferente. Siempre, la inmunosupresión debe manejarse (o cambiarse) en consulta con su centro de trasplante.

Hay muchos medicamentos más nuevos que se están probando en ensayos clínicos, y el único medicamento que se prueba es un medicamento intravenoso, que se administra una vez al mes y se usa en lugar de los inhibidores de calcineurina. No es necesario controlar los niveles sanguíneos del fármaco. Hasta ahora ha tenido éxito. Pueden pasar algunos años para que otros medicamentos nuevos se utilicen de forma regular.

Finalmente, el éxito del trasplante depende de muchos factores. Debe cumplir con sus medicamentos, hacer ejercicio y adoptar una dieta y un estilo de vida saludables. Otras cuestiones importantes incluyen hacerse las pruebas adecuadas para la detección del cáncer (mamografías, colonoscopias, pruebas de Papanicolaou, etc.), usar siempre bloqueador solar y vacunarse todos los años contra la gripe y cada dos años contra la neumonía.

El Dr. Kadambi es Profesor Asistente de Director de Medicina, Sección de Práctica Dirigida por Médicos de Nefrología de Nefrología, Universidad de Chicago, y recibió el premio 2007 NKF of Illinois Community Service.

Si deseas más información, por favor contáctenos.

© 2015 Fundación Nacional del Riñón. Reservados todos los derechos. Este material no constituye consejo médico. Se pretende unicamente con fines informativos. Consulte a un médico para obtener recomendaciones de tratamiento específicas.


Terapia inmunosupresora

Para los pacientes mayores con anemia aplásica adquirida, la terapia con medicamentos inmunosupresores es el tratamiento de elección. También se usa para pacientes con anemia aplásica que no tienen un donante de médula ósea compatible. En algunos casos, puede usarse para pacientes con MDS y HPN.

Los tres medicamentos utilizados en la terapia inmunosupresora incluyen:

Globulina anti-timocitos (ATG)

La ATG está aprobada en los EE. UU. Para tratar la anemia aplásica adquirida y reducir la posibilidad de rechazo de un órgano después de un trasplante de riñón u otro órgano. También se puede usar para tratar MDS o reducir el rechazo después de un trasplante de médula ósea. En los EE. UU., También se vende bajo la marca Atgam®.

El ATG actúa matando células específicas de su sistema inmunológico llamadas linfocitos T, las células que atacan a las células madre de la médula ósea en la anemia aplásica. Esto permite que la médula ósea de un paciente con anemia aplásica reconstruya su suministro de células madre de la médula ósea, lo que hace que aumenten los recuentos sanguíneos.

Por lo general, la ATG se administra por infusión intravenosa en una vena durante 8 a 12 horas al día, durante 4 días. El horario depende de sus necesidades, el tipo de ATG utilizado y la preferencia del médico u hospital. Ningún horario ha demostrado ser mejor que otro.

¿Qué tan bien funciona?

Cuando se usa solo, ATG mejora los recuentos sanguíneos de los pacientes con anemia aplásica aproximadamente la mitad de las veces. Cuando se usa con ciclosporina, ATG mejora los recuentos sanguíneos en aproximadamente 7 de cada 10 casos. Cuando también se administra un factor de crecimiento plaquetario llamado eltrombopag (Promacta®), más de 7 de cada 10 personas ven mejores recuentos sanguíneos.

Si funciona, ATG generalmente detiene la necesidad de transfusiones de sangre dentro de los 3 meses. El éxito total puede llevar al menos 9 meses. Algunos pacientes pueden responder inicialmente, pero luego pueden recaer y necesitar otro tratamiento.

¿Cuáles son los efectos secundarios comunes?

Al recibir el tratamiento, algunos efectos secundarios comunes son:

  • Escalofríos
  • Fiebre
  • Urticaria
  • Náusea
  • Vómitos
  • Diarrea
  • Mareo
  • Dolor de cabeza

Estos efectos secundarios suelen desaparecer después del tratamiento.

Caballo contra conejo ATG

El ATG se crea inyectando glóbulos blancos humanos (células T) en un caballo o un conejo y extrayendo los anticuerpos producidos. Un estudio reciente realizado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) encontró que el ATG derivado de caballo proporcionó una mejor tasa de respuesta general en pacientes con anemia aplásica. En otras palabras, los pacientes que tomaron ATG de caballo habían aumentado los recuentos sanguíneos, y los recuentos se mantuvieron más altos en comparación con los pacientes que recibieron ATG de conejo. Obtenga más información sobre este estudio.


Rechazo de órganos

Los receptores de trasplantes comúnmente experimentan rechazo de órganos debido a esto. "Rechazo" significa que el sistema inmunológico del cuerpo ataca las células del órgano del donante, reaccionando a ellas como si fueran dañinas. Los medicamentos que frenan el sistema inmunológico (llamados inmunosupresores) son esenciales para los receptores de trasplantes, porque previenen y tratan el rechazo. El descubrimiento de los inmunosupresores, y los avances que aún se están realizando, permiten que muchos receptores de trasplantes tengan una vida más larga y saludable.

Sin embargo, la inmunosupresión crea una nueva serie de problemas. Las personas con el sistema inmunológico debilitado tienen menos probabilidades de rechazar los órganos trasplantados, pero también son menos capaces de luchar contra los "invasores" dañinos. Esto los deja vulnerables a infecciones y algunos tipos de cáncer. Los medicamentos inmunosupresores (también llamados "medicamentos contra el rechazo") también pueden causar otros efectos secundarios. Los médicos usan diferentes combinaciones de medicamentos y trabajan para mantener un delicado equilibrio en cada paciente, para tratar de reducir las posibilidades de que un órgano sea rechazado.


Por qué las vacunas contra la influenza no protegen a las personas por mucho tiempo

La vacuna anual contra la influenza salva vidas y evita que muchas personas contraigan enfermedades graves, razón por la cual los gobiernos y los empleadores promueven y subsidian su uso. Pero no es una vacuna ideal, ya que ofrece una protección regular que desaparece rápidamente. Un nuevo estudio, único en su tipo, publicado hoy en Science, ayuda a explicar esas deficiencias: un tipo de célula clave escondido en la médula ósea que se activa rápidamente después de que la vacunación se desvanece en unos pocos meses, encontraron los investigadores. El descubrimiento podría conducir a nuevas estrategias para aumentar la durabilidad de la vacuna.

Las mejores vacunas, como las contra el sarampión, la rubéola y la difteria, brindan casi el 100% de protección de por vida. Sin embargo, las vacunas contra la influenza a menudo no coinciden exactamente con el virus de la influenza que evoluciona rápidamente, por lo que su efectividad cambia cada año: en los Estados Unidos entre 2009 y 2019, varió desde un mínimo del 19% hasta un máximo del 60%. Y la protección disminuye rápidamente: si vive en una región templada del mundo y recibe la vacuna a principios del otoño, la inmunidad puede desaparecer antes del final de ese invierno.

Para comprender mejor el problema de la durabilidad, Rafi Ahmed, inmunólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, se centró en un tipo de célula B que reside en la médula ósea y cuya función Ahmed ayudó a descubrir en 1996. Las células B producen anticuerpos que pueden adherirse a y deshabilitar los virus. Ahmed se centró en un tipo de células B llamadas células plasmáticas de la médula ósea (BMPC), que producen anticuerpos continuamente después de una infección o vacunación. Las llamadas células B de memoria también producen anticuerpos y se crean de la misma manera, pero a diferencia de las BMPC, no bombean constantemente las proteínas protectoras. En cambio, como su nombre lo indica, las células B de memoria que están entrenadas para reconocer un virus específico se activan solo cuando se vuelven a exponer a él. Son necesarios varios días después de una infección para producir altos niveles de anticuerpos, una desventaja de la influenza, que puede causar la enfermedad rápidamente.

Para sorpresa e incredulidad de muchos, el grupo de Ahmed demostró en 1996 que algunas BMPC pueden vivir muchos años, lo que significa que, en teoría, podrían conferir inmunidad duradera. Sin embargo, era un misterio si las vacunas contra la influenza desencadenan altos niveles de BMPC y, de ser así, si las células son de la variedad de larga duración.

Ahmed y sus colegas examinaron repetidamente la médula ósea y la sangre de 53 voluntarios de entre 20 y 45 años en las semanas y meses antes y después de recibir las vacunas contra la influenza. (Algunas personas participaron durante más de una temporada de influenza). El estudio no fue divertido para los participantes: extraer líquido del interior de un hueso es un procedimiento desafiante y doloroso que implica perforar el hueso pélvico con una aguja especial. "La logística ... fue muy difícil, y creo que nadie volverá a intentar hacer lo mismo", dice Ahmed.

Rino Rappuoli, científico jefe de GlaxoSmithKline Vaccines, dice que no conoce ningún otro estudio que haya tomado muestras de médula ósea para la investigación de vacunas. "El trabajo de Rafi es excelente y pionero", dice Rappuoli.

Los investigadores encontraron picos de BMPC específicos para la influenza 4 semanas después de la inmunización. Pero después de 1 año, las nuevas células prácticamente desaparecieron. Rappuoli y otros no están particularmente sorprendidos por esto, pero agradecen la evidencia. “Este hallazgo sigue muy bien con la rápida disminución de los títulos de anticuerpos [en sangre] y la disminución de la protección en humanos después de recibir la vacuna contra la gripe”, dice Adam Wheatley, inmunólogo de la Universidad de Melbourne. "Es un trabajo realmente agradable".

El estudio "ayuda a definir el panorama" de la pésima durabilidad de la vacuna contra la gripe, dice Mark Slifka, inmunólogo del Centro Nacional de Investigación de Primates de Oregon que obtuvo su Ph.D. con Ahmed hace más de 20 años, pero no participó en este trabajo. “Resolvieron la piedra en términos de comprender por qué la respuesta inmunitaria es de corta duración”, dice Slifka.

Pero Slifka cree que la población de BMPC estimulada por vacunas probablemente tenga una pequeña proporción de células de larga vida, no detectadas en este estudio, que podrían ofrecer una protección más duradera. La forma de impulsar su presencia es poner el sistema en ganso para que produzca más BMPC en general, dice. Una forma posible de hacerlo es con adyuvantes, aditivos de las vacunas que actúan como irritantes, aumentando la respuesta inmunitaria. También puede ayudar a aumentar la cantidad de proteínas virales en las vacunas, dice.

Las primeras vacunas contra la influenza, desarrolladas en la década de 1940, usaban adyuvantes. Contenían virus de la gripe muertos mezclados con una emulsión de agua en aceite llamada "incompleta de Freund". Pero el adyuvante causó úlceras en el lugar de la inyección, por lo que se eliminó de las vacunas posteriores. Para reducir aún más las reacciones no deseadas, los investigadores también dejaron de inyectar todo el virus muerto, reemplazándolo solo con las proteínas de superficie del virus. Las vacunas resultantes tenían menos proteínas virales y ningún agente estimulante del sistema inmunológico. Estas vacunas, que se usan ampliamente en la actualidad, causan muchos menos efectos secundarios, pero tienen un costo elevado, dice Slifka, quien el año pasado publicó un artículo de revisión que insistía en estos puntos. "Hemos dañado la inmunogenicidad y la durabilidad de la respuesta".

Pero durante las últimas 2 décadas, los adyuvantes mejorados se han introducido en las vacunas autorizadas. Una vacuna contra la influenza renovada que tiene un adyuvante de aceite en agua (el agua protege el aceite y lo hace más seguro) se ha utilizado en Italia desde 1997 y fue aprobada por los reguladores europeos y estadounidenses en 2000 y 2015, respectivamente. Pero no está claro si es capaz de activar BMPC de larga duración. Nadie en el estudio de Ahmed recibió este producto; cuando comenzó el proyecto, ni siquiera tenía licencia en los Estados Unidos, lo cual es "una lástima", dice Rappuoli.

"Es una locura" que las vacunas contra la influenza más comúnmente utilizadas no incluyan un adyuvante, dice Ahmed. “Espero que las cosas cambien en el mundo de las vacunas contra la influenza, y dentro de 10 años, no recibirá ninguna vacuna sin adyuvante. Esto ha estado sucediendo durante años. Es difícil cambiar la industria ".


Inmunidad adaptativa y Treg Células

Treg Las células juegan un papel importante en la mediación de la supresión inmunológica de las células inmunitarias antitumorales. En entornos no tumorigénicos, Tregs suelen participar en la prevención de la autoinmunidad (156). Tregs son una subpoblación de células T CD4 & # x0002B y se pueden clasificar en dos grupos según su origen de desarrollo. T derivado del timoregs se desarrollan después de la presentación del antígeno por las células epiteliales tímicas y se caracterizan por un alto nivel de expresión del factor de transcripción Forkhead Fox P3 (FoxP3) (157). Por el contrario, la T inducida periféricamenteregs diferenciarse en la periferia tras la presentación y el reconocimiento del antígeno por células T CD4 & # x0002B convencionales vírgenes. La señalización de IL-10 y TGF - & # x003B2 son contribuyentes clave en el apoyo a la inducción de T inducida periféricamenteregs que tienen una expresión FoxP3 insignificante (158). Los estudios han demostrado que existe una alta afluencia de Tregs predominantemente de origen tímico, lo que representa el 25% de los linfocitos que se infiltran en el tumor (159, 160). La abundancia de Tregs se asocia con un mal pronóstico, ya que desplazan el medio de citocinas tumorales hacia la inmunosupresión (161). Esta inmunosupresión mejorada se logra mediante Tregs capacidad para restringir la función de infiltrar las células T previniendo la producción de IL-12 (162). La alta afluencia de Tregs en GBM probablemente se deba a CCL22 y CCL2 secretados por GBM, ya que se unen a CCR4 comúnmente expresado por Tregs (163, 164).

Punto de control inmunológico

Los puntos de control inmunológico son vías coestimuladoras y co-inhibidoras que restringen la función del sistema inmunológico. Estas vías reguladoras suprimen la activación y proliferación de las células T, lo que garantiza que las respuestas inmunitarias se limiten a mantener la auto-tolerancia, lo que evita que el sistema inmunológico ataque a las propias células (165). Un punto de control inmune involucrado en la evasión inmune de GBM es el ligando de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-L1), que es una glicoproteína transmembrana de las moléculas coestimuladoras de la familia B7 (166). PD-L1 no suele expresarse en el SNC, por lo que su presencia en esta localización se asocia a un entorno patológico o tumorigénico (167). La PD-L1 se activa al unirse a la proteína 1 de muerte celular programada por el receptor (PD-1) para ejercer su efecto inhibidor (168). En GBM, la activación de PD-L1 suprime la proliferación y función de las células T citotóxicas residentes en el tumor, que de otra manera destruirían las células tumorales. PD-L1 también puede mejorar Treg actividad que promoverá un microambiente pro-tumorigénico (168) (Figura 3).

Varias células inmunes expresan PD-L1 en GBM, tales como células T CD4 & # x0002B y CD8 & # x0002B (169). TAM expresa PD-L1 en sus superficies, mientras promueve la expresión de PD-L1 en células GBM (166). También se ha demostrado que las alteraciones genéticas contribuyen a la expresión de PD-L1, ya que la pérdida del gen supresor de tumores PTEN mejora la expresión de PD-L1 en las células de glioma (170). El patrón de expresión de PD-L1 se correlaciona positivamente con el grado de glioma y también se asocia con una escasa supervivencia de los pacientes con GBM (169). Un estudio en la línea celular de glioma de ratón ha demostrado que la inhibición de PD-L1 con anticuerpos en las células de glioma en combinación con radioterapia tiene claros beneficios de supervivencia (171). Se encontró que la expresión de PD-L1 dependía de la inhibición de IL-6 de la señalización de IL-6, que disminuyó la expresión de PD-L1, lo que condujo a una mayor supervivencia y una reducción del crecimiento tumoral en el modelo de glioma murino ortotópico (85).

El antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) es otra molécula de punto de control inmune que juega un papel en la evasión inmune de GBM, ya que modula las primeras etapas de la activación de los linfocitos T. CTLA-4 se expresa en células T activadas y Treg en un microambiente tumoral (172). Dirigirse a CTLA-4 en modelos de glioma con anticuerpos anti CTLA-4 resultó útil para revertir la evasión inmune. Este estudio mostró un aumento en la supervivencia a largo plazo, mayor resistencia a Treg supresión mediada y proliferación mejorada de células T CD4 & # x0002B CD25 & # x02212 (172).

A pesar de varios enfoques biológicos y clínicos, incluido el Premio Nobel de 2018 por el bloqueo de puntos de control inmunológico en la inmunoterapia contra el cáncer, ningún tratamiento de inmunoterapia específico para GBM ha tenido éxito en la fase III o en ensayos controlados aleatorios debido a la falta de respuesta positiva o debido a problemas secundarios. efectos (173). Algunos de los ensayos clínicos que no mostraron beneficios de supervivencia significativos incluyen nivolumab (anti-PD-1) e ipilimubab (anti-CTLA-4) en GBM recurrente (174) nivolumab frente a TMZ y radioterapia en GBM recién diagnosticado (175 ) y nivolumab en combinación con TMZ y radioterapia en GBM recién diagnosticado (176).

Otros temas emergentes en la inmunoterapia del cáncer incluyen la inhibición de VEGF para reducir la angiogénesis y la permeabilidad vascular, y la terapia basada en vacunas contra el cáncer, como el uso de CD para activar las células T (173). Se encontró que la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión aumentaron en pacientes con GBM recién diagnosticados que recibieron TMZ, GM-CSF y citomegalovirus dirigido (CMV) con DC (177). Se ha encontrado que las proteínas de CMV se expresan en GBM pero no en tejido cerebral normal, y esto se ha utilizado para generar una respuesta inmune específica de células T para lisar células tumorales de GBM (178). Un ensayo aleatorizado de seguimiento en pacientes con GBM mostró una supervivencia general y sin progresión significativa en pacientes que recibieron la vacuna contra el CMV con DC específica (179). Otro tema interesante involucra el uso de la terapia con células CART (terapia con células T receptoras de antígenos quiméricos), en la que los receptores inmunes se diseñan específicamente para generar una respuesta inmunitaria cuando se enfrentan a proteínas tumorales (180). Se descubrió que un estudio en pacientes con GBM recurrente, dirigido a un tipo de EGF, utilizando terapia con células CART, puso en marcha una respuesta inmune en el sitio del glioma, incluida la infiltración por Treg células (181). Este estudio preliminar es el primero en humanos e involucró a 10 pacientes con GBM recurrente. Fueron tratados con una sola dosis periférica de células T autólogas dirigidas a la variante III de EGFR, que se encuentra en aproximadamente el 30% de los pacientes con GBM y se asocia con un pronóstico más precario (182). Se descubrió que esta terapia de células CART en particular era segura, el producto infundido alcanzó el sitio del tumor en el cerebro y también se encontró que afirmaba la actividad antitumoral al disminuir la expresión de la variante III de EGFR (Figura 3).

Células madre de glioma (GSC)

La hipótesis de las células madre cancerosas se relaciona con la presencia de células con propiedades similares a las de las células madre en el microambiente tumoral (es decir, células que poseen la capacidad de diferenciarse en varios linajes celulares o generar nuevos tumores o resistencia al tratamiento) (183). Se cree que el microambiente GBM contiene células denominadas GSC que poseen propiedades de autorrenovación, pluripotencia o capacidad para dar lugar a tipos de células diferenciadas y resistencia a múltiples fármacos y radioterapia. La presencia de GSC en GBM fue descubierta por primera vez por Singh et al., Y desde entonces numerosos estudios sobre el microambiente de GBM han establecido su papel en la resistencia terapéutica, la migración e invasión de tumores, la capacidad de metástasis y el mantenimiento continuo de células madre similares a las de las células madre. estado de las células (35, 184).

Se considera que las GSC tienen la capacidad de escapar de la respuesta inmune regulando negativamente la expresión del MHC de clase I, lo que conduce a un fallo en la activación de las células T citotóxicas (185). Uno de los mecanismos importantes involucra PD-L1 presente en vesículas extracelulares (vesículas unidas a la membrana lipídica secretadas por células también llamadas exosomas y microvesículas) secretadas por células GBM, que bloquean el receptor de células T por anti-CD3, reduciendo así la activación y proliferación de Células T CD4 & # x0002B y CD8 & # x0002B (186). También se ha demostrado que las GSC evitan la respuesta inmune al aumentar la producción e infiltración de Treg células (83), y aumentando los niveles de TGF - & # x003B2 producidos por TAM, que a su vez, aumentan los niveles de TGF - & # x003B2, por lo tanto, regula a la baja el MHC II y el subsecuente mecanismo de procesamiento de antígenos, causando anergia de células T ( 187). Se sabe que las GSC atraen a TAM in vitro a través de CCL2 y periostina (188) y por secreción de citocinas TGF - & # x003B2 y CSF, que se sabe que polarizan TAM al modo inmunosupresor (88).

Células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en el microambiente GBM

Una de las principales características de la GBM es la abundancia de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en el microambiente tumoral, que determina en gran medida el pronóstico de la enfermedad mediante funciones inmunosupresoras. Las MDSC son los componentes clave del sistema inmunológico innato que se originan esencialmente a partir de las células derivadas de la médula ósea. Significativamente, las infiltraciones de MDSC en el microambiente tumoral de GBM se asociaron marcadamente con la supresión de células T citotóxicas (189, 190). Un estudio reciente mostró que las MDSC paralizan sustancialmente las funciones de memoria de las células T CD4 & # x0002B en pacientes con GBM (191). Además, los hallazgos en modelos murinos de GBM mostraron que el direccionamiento farmacológico de las MDSC por Sunitinib dio como resultado un recuento de linfocitos T CD3 & # x0002B CD4 & # x0002B significativamente aumentado en el microambiente tumoral (189, 190). Además, el agotamiento de las MDSC condujo a una mejor supervivencia de los animales, así como a una mayor activación de las células T en los pacientes con GBM y las PBMC (189, 190). Dentro de GBM, las GSC constituyen el principal compartimento neoplásico, que modula sustancialmente las funciones inmunosupresoras mediante el reclutamiento de componentes no neoplásicos como MDSC, TAM y Tregs en el microambiente tumoral (192 & # x02013195). Estudios anteriores han informado que las GSC producen factores intrínsecos como IL-10, IL-4R & # x003B1 y TGF - & # x003B2 para programar macrófagos M2 y activación de Treg células para una función inmunosupresora eficaz (188, 192, 194 & # x02013196). En los tumores sólidos, los factores intrínsecos de las células del compartimento neoplásico juegan un papel clave en el reclutamiento de TAM y MDSC para la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, la quimiocina CC CCL2 (MCP1) es la quimiocina más abundante, que se correlacionó significativamente con un mal pronóstico en pacientes con GBM (130, 197). El agotamiento genético de CCL2 en el modelo murino se asocia con infiltraciones reducidas de MDSC en el microambiente GBM (198). La depleción de CCL2 condujo a un reclutamiento significativo de células T citotóxicas en el microambiente tumoral, lo que resultó en la supresión del crecimiento del glioma (198). Las funciones inmunosupresoras de CCL2 están mediadas por su unión a los receptores CCR2 y CCR4, que se expresan principalmente en Tregs y MDSC en GBM, respectivamente. Además, la alta expresión de CCL2 en el microambiente GBM conduce a la infiltración de Treg células, MDSC y TAMS, que posteriormente se asocia con un mal pronóstico de GBM (130, 163, 198). Las GSC producen el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), que recluta las MDSC para las funciones inmunosupresoras y la proliferación de las GSC (195). Además, los TAM y MDSC representan hasta el 50% en el compartimento inmune del microambiente GBM en particular, los MDSC son la principal fuente de TGF - & # x003B2 y PD-L1 (191, 199, 200). Por lo tanto, desde un punto de vista clínico, apuntar al eje CCL2-CCR, MIF y PD-L1 podría ofrecer terapias efectivas para pacientes con GBM.

Desafortunadamente, el resultado de ensayos clínicos recientes de inmunoterapias en GBM no mostró resultados prometedores. Por lo tanto, actualmente se está considerando la inmunoterapia personalizada en combinación con estrategias de quimio-radioterapia para pacientes con GBM. En consonancia con esto, los hallazgos del estudio preclínico más reciente confirmaron que la combinación de inmuno-radioterapia dirigida exclusivamente a MDSC y TAM, resultó en una mejor supervivencia, en comparación con la cohorte de monoterapia (194, 201). En conjunto, la interferencia con los factores intrínsecos de las células de los compartimentos neoplásicos y los componentes inmunosupresores (p. Ej., MDSC) del microambiente tumoral podría ofrecer una estrategia eficaz para bloquear la progresión de GBM y superar la resistencia a las terapias convencionales.


Consecuencias inmunológicas de la homeostasis, autoinmunidad y cáncer de PS

La externalización de PS en células apoptóticas sirve como una señal preeminente para la eferocitosis y permite la eliminación controlada de células dañadas, infectadas, activadas o senescentes que de otro modo liberarían contenidos celulares potencialmente dañinos. La translocación de fosfolípidos en las membranas celulares, por ejemplo, la exposición de PS en la superficie celular y la translocación de cardiolipina dentro de las membranas mitocondriales, son eventos clave en las fases iniciales de la apoptosis y se correlacionan con otras características importantes de las células moribundas que incluyen ampollas en la membrana plasmática, células contracción, pérdida del potencial de la membrana mitocondrial, activación de caspasa, condensación de cromatina, fragmentación del ADN y remodelación del citoesqueleto. En conjunto, estos eventos están genéticamente programados y se caracterizan por resultados no inflamatorios y no inmunogénicos que mantienen la tolerancia. De hecho, se sabe desde hace casi dos décadas que las células apoptóticas son potentemente inmunosupresoras. 37 Por el contrario, si falla el aclaramiento de las células apoptóticas, pueden entrar en la etapa de necrosis secundaria, una condición involucrada en la etiología 38 y patología 39 de las enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas. También se sabe que los restos postapoptóticos en los centros germinales de los ganglios linfáticos pueden servir como antígenos de selección para las células B que han adquirido autorreactividad durante el proceso de mutación somática. 38 IgG auto-antibodies recognizing secondary necrotic cells (SNEC) or apoptotic cell-binding ligands are able to shift silent clearance toward inflammation. 40

At the tissue and systemic level, the rapid non-inflammatory and non-immunogenic clearance of apoptotic cells involves at least three kinds of interrelated pathways that signal (i) ‘find me’, (ii) ‘eat me’, and (iii) ‘tolerate me’. With respect to ‘find me’ or attraction signals, apoptotic cells actively release chemo-attractants recruiting phagocytes to the site of cell death. The best understood of these factors involve phospholipids such as lysophosphatidylcholine and sphingosine-1-phosphate as well as other mediators (e.g., nucleoside triphosphate with purinergic receptor Y, CX3CL1/fractalkine, endothelial monocyte-activating polypeptide II, and dimeric ribosomal protein S19 with G-protein coupled receptor CD88 and thrombospondin-1 (reviewed in ref. 41)). At the same time, secreted ‘stay away signals’ that repel neutrophils, limit the immunogenic damage caused by degranulation. 42 Together, these signals ensure that a phagocytic system is available in the neighborhood of dying cells. Indeed, all of the major phagocytic cell types that is, macrophages, DCs, Kupffer cells, microglia, and alveolar macrophages have receptors for apoptotic find-me signals, ensuring that secondary necrosis, and the ensuing immunogenic outcomes resulting from the rupture of the plasma membrane, is minimized.

PS is one of the primary apoptotic cell ligands that provides eat-me signals to phagocytes. Upon recruitment, phagocytes recognize PS directly or indirectly through cell–cell interactions mediated by specific bridging or adapter molecules recruited to the surfaces of dying cells. Macrophages recognize additional abnormal cell characteristics such as elevated lateral mobility of PS 11 or modifications of the glycocalyx. 43 These interactions initiate signaling pathways that rearrange the actin cytoskeleton thereby enabling the engulfment of apoptotic cells. 44

Finally, the rapid and effective removal of apoptotic cells by phagocytes is crucial for prevention of an undesirable inflammatory response and maintenance of an anti-inflammatory status during homeostasis (‘tolerogenic signals’), a term that has sometimes been called silent apoptosis to convey immune downregulation. In contrast to the uptake of pathogens or FcR-mediated phagocytosis, engulfment of apoptotic cells does not induce inflammatory cytokine production. Instead, engulfed apoptotic cells induce the secretion of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 (IL-10) and TGF-β and simultaneously decrease the secretion of the inflammatory cytokines TNF-α, IL-1β, and IL-12. 37, 45 Moreover, in vitro experiments have shown that the production of TGF-β, considered a central player in the anti-inflammatory responses of phagocytes, is increased following efferocytosis. Indeed, phagocytes that engulf PLB-985 cells, human monomyelocytes that do not express PS during apoptosis, fail to produce TGF-β, whereas incubation of the phagocytes with PS liposomes, or PS directly transferred onto the PLB-985 surface membranes, restored TGF-β secretion. 45 This indicates that PS functions as an immune-suppressing mediator during the clearance of apoptotic cells.


Enzimas

Enzymes and Biochemical Reactions

Most chemical reactions within organisms would be impossible under the conditions in cells. For example, the body temperature of most organisms is too low for reactions to occur quickly enough to carry out life processes. Reactants may also be present in such low concentrations that it is unlikely they will meet and collide. Therefore, the rate of mostbiochemical reactions must be increased by a catalyst. A Catalizador is a chemical that speeds up chemical reactions. In organisms, catalysts are called enzimas. Essentially, enzymes are biological catalysts.

Like other catalysts, enzymes are not reactants in the reactions they control. They help the reactants interact but are not used up in the reactions. Instead, they may be used over and over again. Unlike other catalysts, enzymes are usually highly specific for particular chemical reactions. They generally catalyze only one or a few types of reactions.

Enzymes are extremely efficient in speeding up reactions. They can catalyze up to several million reactions per second. As a result, the difference in rates of biochemical reactions with and without enzymes may be enormous. A typical biochemical reaction might take hours or even days to occur under normal cellular conditions without an enzyme, but less than a second with an enzyme.

Importancia de las enzimas

Enzymes are involved in most of the biochemical reactions that take place in organisms. About 4,000 such reactions are known to be catalyzed by enzymes, but the number may be even higher. Enzymes allow reactions to occur at the rate necessary for life.

In animals, an important function of enzymes is to help digest food. Digestive enzymes speedup reactions that break down large molecules of carbohydrates, proteins, and fats into smaller molecules the body can use. Without digestive enzymes, animals would not be able to break down food molecules quickly enough to provide the energy and nutrients they need to survive.


The blood cells in the body's immune system help protect against harmful substances. Examples include bacteria, viruses, toxins, cancer cells, and blood and tissue from outside the body. These substances contain antigens. The immune system produces antibodies against these antigens that enable it to destroy these harmful substances.

When you have an autoimmune disorder, your immune system does not distinguish between healthy tissue and potentially harmful antigens. As a result, the body sets off a reaction that destroys normal tissues.

The exact cause of autoimmune disorders is unknown. One theory is that some microorganisms (such as bacteria or viruses) or drugs may trigger changes that confuse the immune system. This may happen more often in people who have genes that make them more prone to autoimmune disorders.

An autoimmune disorder may result in:

  • The destruction of body tissue
  • Abnormal growth of an organ
  • Changes in organ function

An autoimmune disorder may affect one or more organ or tissue types. Areas often affected by autoimmune disorders include:

  • Blood vessels
  • Connective tissues glands such as the thyroid or pancreas
  • Articulaciones
  • Muscles
  • Red blood cells
  • Piel

A person may have more than one autoimmune disorder at the same time. Common autoimmune disorders include:



Comentarios:

  1. Braedon

    En mi opinión, esto es relevante, participaré en la discusión. Sé que juntos podemos llegar a la respuesta correcta.

  2. Yozshusar

    Aquí y así es también :)

  3. Lamandre

    Bueno, bueno ... habrá que echar un vistazo más de cerca a esta zona :)

  4. Ceolfrith

    Creo que no tienes razón. Estoy seguro. Lo discutiremos.

  5. Marchman

    ¡Es vergonzoso!

  6. Dimitrie

    Creo que esta oración es brillante

  7. Aelfraed

    ¿No debería haber un error aquí?



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