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Pregunta sobre las células T

Pregunta sobre las células T


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Las células T son importantes para una vacunación eficaz ya que tienen:

  • A. Receptor de células T (TCR)
  • B. CD4 +
  • C. CD8 +
  • D. Memoria

Mi instinto me dice que es A ya que el TCR reconocería los antígenos, pero quiero estar seguro. ¡Gracias!


La vacunación consiste en inyectar sustancias poco tóxicas o no tóxicas que tienen las características de identificación de un patógeno en el cuerpo humano o animal. Cuando los animales se exponen a los patógenos no dañinos, el sistema inmunológico producirá un material protector, como hormonas inmunes, sustancias fisiológicamente activas y anticuerpos específicos. Cuando el animal se vuelve a exponer a este patógeno, el sistema inmunológico del animal seguirá su memoria y creará más material protector para evitar el daño del patógeno. Así que elige D


Creo que la célula T cuando se presenta al antígeno (aquí vacuna) producirá células T de memoria, que en el próximo encuentro con el mismo organismo pueden actuar mucho más rápido y eficientemente. Así que creo que la respuesta correcta es la opción D


Los linfocitos T y B (células T y B) están implicados en la respuesta inmune adquirida o específica de antígeno dado que son las únicas células del organismo capaces de reconocer y responder específicamente a cada epítopo antigénico. Las células B tienen la capacidad de transformarse en plasmocitos y son responsables de producir anticuerpos (Abs). Por tanto, la inmunidad humoral depende de las células B, mientras que la inmunidad celular depende de las células T. En el presente capítulo se resumen los procesos de ontogenia para cada tipo de linfocito junto con sus principales características, las distintas subpoblaciones descritas hasta la fecha, los mecanismos de señalización empleados para su activación y sus principales funciones en función del perfil inmunológico que presentan.

Desde el punto de vista morfológico, los linfocitos T y B son indistinguibles ya que ambos son células pequeñas (8 & # x0201310 micrones de diámetro) y cada uno posee un núcleo grande con heterocromatina densa y un borde citoplasmático que contiene pocas mitocondrias, ribosomas y lyzosomas. Cuando son activados por el estímulo antigénico, pueden agrandarse, aumentando así su citoplasma y número de orgánulos. Los linfocitos presentan receptores para el reconocimiento de antígenos (Ag) (TCR y BCR respectivamente) con diferentes especificidades en sus superficies. Los genes que codifican estas estructuras se someten a una serie de recombinaciones de ADN, lo que les proporciona una inmensa diversidad fenotípica.


Contenido

Origen, desarrollo temprano y migración al timo Editar

Todas las células T se originan a partir de células madre hematopoyéticas (HSC) c-kit + Sca1 + que residen en la médula ósea. En algunos casos, el origen puede ser el hígado fetal durante el desarrollo embrionario. Las HSC luego se diferencian en progenitores multipotentes (MPP) que retienen el potencial de convertirse en células tanto mieloides como linfoides. El proceso de diferenciación procede luego a un progenitor linfoide común (CLP), que solo puede diferenciarse en células T, B o NK. [3] Estas células CLP luego migran a través de la sangre al timo, donde se injertan. Las primeras células que llegaron al timo se denominan doble negativas, ya que no expresan ni el correceptor CD4 ni CD8. Las células CLP recién llegadas son células CD4 - CD8 - CD44 + CD25 - ckit + y se denominan células progenitoras del timo temprano (ETP). [4] Estas células luego se someterán a una ronda de división y regularán negativamente c-kit y se denominan células DN1.

Desarrollo de TCR Editar

Un paso crítico en la maduración de las células T es la producción de un receptor de células T funcional (TCR). Cada célula T madura finalmente contendrá un TCR único que reacciona a un patrón aleatorio, lo que permite que el sistema inmunológico reconozca muchos tipos diferentes de patógenos.

El TCR consta de dos componentes principales, las cadenas alfa y beta. Ambos contienen elementos aleatorios diseñados para producir una amplia variedad de TCR diferentes, pero, por lo tanto, también deben probarse para asegurarse de que funcionen. Primero, las células T intentan crear una cadena beta funcional, probándola contra una cadena alfa simulada. Luego intentan crear una cadena alfa funcional. Una vez que se ha producido un TCR funcional, las células T deben demostrar que su TCR puede reconocer el complejo MHC del cuerpo (selección positiva) y que no reacciona a las proteínas propias (selección negativa).

Selección de TCR-Beta Editar

En la etapa DN2 (CD44 + CD25 +), las células regulan positivamente los genes de recombinación RAG1 y RAG2 y reorganizan el locus TCRβ, combinando V-D-J y genes de región constante en un intento de crear una cadena TCRβ funcional. A medida que el timocito en desarrollo avanza hasta la etapa DN3 (CD44 - CD25 +), la célula T expresa una cadena α invariante llamada pre-Tα junto con el gen TCRβ. Si la cadena β reordenada se empareja con éxito con la cadena α invariante, se producen señales que cesan la reordenación de la cadena β (y silencia el alelo alternativo). [5] Aunque estas señales requieren este pre-TCR en la superficie celular, son independientes de la unión del ligando al pre-TCR. Si se forma el pre-TCR, entonces la célula regula a la baja CD25 y se denomina célula DN4 (CD25 - CD44 -). Estas células luego experimentan una ronda de proliferación y comienzan a reorganizar el locus TCRα.

Selección positiva Editar

Los timocitos doblemente positivos (CD4 + / CD8 +) migran profundamente a la corteza tímica, donde se presentan con autoantígenos. Estos autoantígenos son expresados ​​por células epiteliales corticales tímicas en moléculas MHC en la superficie de células epiteliales corticales. Solo los timocitos que interactúan con MHC-I o MHC-II recibirán una "señal de supervivencia" vital. Todo lo que no pueda (si no interactúa lo suficientemente fuerte) morirá por "muerte por negligencia" (sin señal de supervivencia). Este proceso asegura que las células T seleccionadas tendrán una afinidad por MHC que puede cumplir funciones útiles en el cuerpo (es decir, las células deben poder interactuar con MHC y complejos de péptidos para afectar las respuestas inmunitarias). La gran mayoría de los timocitos en desarrollo morirá durante este proceso. El proceso de selección positiva lleva varios días. [6]

El destino de un timocito se determina durante la selección positiva. Las células doble positivas (CD4 + / CD8 +) que interactúan bien con moléculas de MHC de clase II eventualmente se convertirán en células CD4 +, mientras que los timocitos que interactúan bien con moléculas de MHC de clase I maduran en células CD8 +. Una célula T se convierte en una célula CD4 + regulando negativamente la expresión de sus receptores de superficie celular CD8. Si la célula no pierde su señal, continuará regulando negativamente CD8 y se convertirá en una célula positiva única CD4 +. [7]

Este proceso no elimina los timocitos que pueden causar autoinmunidad. Las células potencialmente autoinmunes se eliminan mediante el proceso de selección negativa, que se produce en la médula tímica (que se analiza a continuación).

Selección negativa Editar

La selección negativa elimina los timocitos que son capaces de unirse fuertemente con péptidos MHC "propios". Los timocitos que sobreviven a la selección positiva migran hacia el límite de la corteza y la médula en el timo. Mientras están en la médula, nuevamente se les presenta un autoantígeno presentado en el complejo MHC de células epiteliales tímicas medulares (mTEC). [8] Las mTEC deben ser AIRE + para expresar correctamente los autoantígenos de todos los tejidos del cuerpo en sus péptidos MHC de clase I. Algunas mTEC son fagocitadas por células dendríticas tímicas, lo que permite la presentación de autoantígenos en moléculas de MHC de clase II (las células CD4 + seleccionadas positivamente deben interactuar con moléculas de MHC de clase II, por lo que las APC, que poseen MHC de clase II, deben estar presentes para CD4 + Selección negativa de células T). Los timocitos que interactúan con demasiada fuerza con el autoantígeno reciben una señal apoptótica que conduce a la muerte celular. Sin embargo, algunas de estas células se seleccionan para convertirse en células Treg. Las células restantes salen del timo como células T vírgenes maduras (también conocidas como emigrantes tímicos recientes [9]). Este proceso es un componente importante de la tolerancia central y sirve para prevenir la formación de células T autorreactivas que son capaces de inducir enfermedades autoinmunes en el huésped.

La selección β es el primer punto de control, donde se permite que las células T que pueden formar un pre-TCR funcional con una cadena alfa invariante y una cadena beta funcional continúen su desarrollo en el timo. A continuación, la selección positiva comprueba que las células T hayan reorganizado con éxito su locus TCRα y sean capaces de reconocer complejos péptido-MHC con la afinidad adecuada. La selección negativa en la médula luego borra las células T que se unen con demasiada fuerza a los autoantígenos expresados ​​en las moléculas del MHC. Estos procesos de selección permiten la tolerancia de uno mismo por parte del sistema inmunológico. Las células T típicas que abandonan el timo (a través de la unión corticomedular) son autorrestringidas, auto-tolerantes y positivas únicas.

Salida tímica Editar

Aproximadamente el 98% de los timocitos mueren durante los procesos de desarrollo en el timo al fallar la selección positiva o la selección negativa, mientras que el otro 2% sobrevive y deja el timo para convertirse en células T inmunocompetentes maduras. El timo aporta menos células a medida que una persona envejece. A medida que el timo se contrae aproximadamente un 3% [10] al año durante la mediana edad, se produce una disminución correspondiente en la producción tímica de células T vírgenes, dejando que la expansión y regeneración de las células T periféricas desempeñen un papel más importante en la protección de las personas mayores.

Las células T se agrupan en una serie de subconjuntos según su función. Las células T CD4 y CD8 se seleccionan en el timo, pero experimentan una mayor diferenciación en la periferia a células especializadas que tienen diferentes funciones. Los subconjuntos de células T se definieron inicialmente por función, pero también tienen patrones de expresión de genes o proteínas asociados.

Células T adaptativas convencionales Editar

Células T auxiliares CD4 + Editar

Células auxiliares T (TH células) ayudan a otros linfocitos, incluida la maduración de las células B en células plasmáticas y células B de memoria, y la activación de células T citotóxicas y macrófagos. Estas células también se conocen como Células T CD4 + ya que expresan la glicoproteína CD4 en sus superficies. Las células T colaboradoras se activan cuando se les presentan antígenos peptídicos mediante moléculas MHC de clase II, que se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC). Una vez activados, se dividen rápidamente y secretan citocinas que regulan o ayudan a la respuesta inmunitaria. Estas células pueden diferenciarse en uno de varios subtipos, que tienen diferentes funciones. Las citocinas dirigen a las células T a subtipos particulares. [11]

Subconjuntos de células T auxiliares CD4 +
Tipo de célula Citoquinas producidas Factor de transcripción clave Papel en la defensa inmunológica Enfermedades relacionadas
Th1 IFNγ Tbet Produce una respuesta inflamatoria, clave para la defensa contra bacterias, virus y cáncer intracelulares. EM, diabetes tipo 1
Th2 IL-4 GATA-3 Ayuda a la diferenciación y producción de anticuerpos por las células B Asma y otras enfermedades alérgicas.
Th17 IL-17 RORγt Defensa contra patógenos intestinales y barreras mucosas. EM, artritis reumatoide, psoriasis
Th9 IL-9 IRF4, PU.1 Defensa contra helmintos (gusanos parásitos) Esclerosis múltiple
Tfh IL-21, IL-4 Bcl-6 Ayuda a las células B a producir anticuerpos Asma y otras enfermedades alérgicas.

Células T citotóxicas CD8 + Editar

Células T citotóxicas (TC células, CTL, células T asesinas, células T asesinas) destruyen las células infectadas por virus y las células tumorales, y también están implicadas en el rechazo de trasplantes. Estas células se definen por la expresión de la proteína CD8 en su superficie celular. Las células T citotóxicas reconocen sus objetivos al unirse a péptidos cortos (8-11 aminoácidos de longitud) asociados con moléculas MHC de clase I, presentes en la superficie de todas las células nucleadas. Las células T citotóxicas también producen las citocinas clave IL-2 e IFNγ. Estas citocinas influyen en las funciones efectoras de otras células, en particular macrófagos y células NK.

Células T de memoria Editar

Las células T sin antígeno se expanden y se diferencian en células T de memoria y efectoras después de encontrar su antígeno afín dentro del contexto de una molécula de MHC en la superficie de una célula presentadora de antígeno profesional (por ejemplo, una célula dendrítica). La coestimulación apropiada debe estar presente en el momento del encuentro con el antígeno para que ocurra este proceso. Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían al subtipo de memoria central o efectora, cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular (ver más abajo). [12] Posteriormente, se descubrieron numerosas poblaciones nuevas de células T de memoria, incluidas las células T (Trm) de memoria residente en el tejido, las células TSCM de memoria madre y las células T de memoria virtual. El único tema unificador para todos los subtipos de células T de memoria es que tienen una vida larga y pueden expandirse rápidamente a un gran número de células T efectoras al volver a exponerse a su antígeno afín. Mediante este mecanismo, proporcionan al sistema inmunológico "memoria" contra patógenos encontrados previamente. Las células T de memoria pueden ser CD4 + o CD8 + y normalmente expresan CD45RO. [13]

  • Células T de memoria central (TCM células) expresan CD45RO, receptor de quimiocina C-C tipo 7 (CCR7) y L-selectina (CD62L). Las células T de memoria central también tienen una expresión de CD44 de intermedia a alta. Esta subpoblación de memoria se encuentra comúnmente en los ganglios linfáticos y en la circulación periférica. (Nota: la expresión de CD44 se utiliza habitualmente para distinguir las células T naive murinas de las de memoria).
  • Células T de memoria efectora (TEM células y TEMRA células) expresan CD45RO pero carecen de expresión de CCR7 y L-selectina. También tienen una expresión intermedia a alta de CD44. Estas células T de memoria carecen de receptores que se dirijan a los ganglios linfáticos y, por lo tanto, se encuentran en la circulación periférica y los tejidos. [14] TEMRA significa células de memoria efectoras diferenciadas terminalmente que reexpresan CD45RA, que es un marcador que generalmente se encuentra en las células T vírgenes. [15]
  • Células T de memoria residente en tejido (TRM) ocupan tejidos (piel, pulmón, etc.) sin recircular. Un marcador de superficie celular que se ha asociado con TRM es el interno αeβ7, también conocido como CD103. [dieciséis]
  • Las células T de memoria virtual se diferencian de los otros subconjuntos de memoria en que no se originan después de un fuerte evento de expansión clonal. Por tanto, aunque esta población en su conjunto es abundante dentro de la circulación periférica, los clones de células T de memoria virtual individuales residen en frecuencias relativamente bajas. Una teoría es que la proliferación homeostática da lugar a esta población de células T. Aunque las células T de memoria virtual CD8 fueron las primeras en ser descritas, [17] ahora se sabe que las células de memoria virtual CD4 también existen. [18]

Células T reguladoras CD4 + Editar

Las células T reguladoras son cruciales para el mantenimiento de la tolerancia inmunológica. Su función principal es apagar la inmunidad mediada por células T hacia el final de una reacción inmune y suprimir las células T autorreactivas que escaparon del proceso de selección negativa en el timo.

Dos clases principales de CD4 + Treg se han descrito células - FOXP3 + Treg células y FOXP3 - Treg células.

Las células T reguladoras pueden desarrollarse durante el desarrollo normal en el timo y luego se conocen como células Treg tímicas, o pueden inducirse periféricamente y se denominan células Treg derivadas periféricamente. Estos dos subconjuntos se denominaban anteriormente "de origen natural" y "adaptativo" (o "inducido"), respectivamente. [19] Ambos subconjuntos requieren la expresión del factor de transcripción FOXP3 que se puede utilizar para identificar las células. Mutaciones del FOXP3 El gen puede prevenir el desarrollo de células T reguladoras, causando la enfermedad autoinmune fatal IPEX.

Varios otros tipos de células T tienen actividad supresora, pero no expresan FOXP3 de manera constitutiva. Estos incluyen las células Tr1 y Th3, que se cree que se originan durante una respuesta inmune y actúan produciendo moléculas supresoras. Las células Tr1 están asociadas con IL-10 y las células Th3 están asociadas con TGF-beta. Recientemente, se agregaron células Treg17 a esta lista. [20]

Células T de tipo innato Editar

Célula T asesina natural Editar

Las células T asesinas naturales (células NKT, que no deben confundirse con las células asesinas naturales del sistema inmunitario innato) unen el sistema inmunitario adaptativo con el sistema inmunitario innato. A diferencia de las células T convencionales que reconocen antígenos de péptidos proteicos presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), las células NKT reconocen antígenos de glicolípidos presentados por CD1d. Una vez activadas, estas células pueden realizar funciones atribuidas tanto a las células T auxiliares como a las citotóxicas: producción de citocinas y liberación de moléculas citolíticas / destructoras de células. También pueden reconocer y eliminar algunas células tumorales y células infectadas con el virus del herpes. [21]

Células T invariantes asociadas a la mucosa Editar

Las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) muestran cualidades innatas similares a las de los efectores. [22] [23] En los seres humanos, las células MAIT se encuentran en la sangre, el hígado, los pulmones y las mucosas y las defienden contra la actividad microbiana y las infecciones. [22] La proteína similar al MHC de clase I, MR1, es responsable de presentar metabolitos de vitamina B producidos por bacterias a las células MAIT. [24] [25] [26] Después de la presentación de un antígeno extraño por MR1, las células MAIT secretan citocinas proinflamatorias y son capaces de lisar las células infectadas por bacterias. [22] [26] Las células MAIT también se pueden activar mediante señalización independiente de MR1. [26] Además de poseer funciones similares a las innatas, este subconjunto de células T apoya la respuesta inmune adaptativa y tiene un fenotipo similar a la memoria. [22] Además, se cree que las células MAIT desempeñan un papel en las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis y la enfermedad inflamatoria intestinal, [27] [28] aunque aún no se han publicado pruebas definitivas. [29] [30] [31] [32]

Células T gamma delta Editar

Las células T gamma delta (células T γδ) representan un pequeño subconjunto de células T que poseen un TCR γδ en lugar del TCR αβ en la superficie celular. La mayoría de las células T expresan cadenas de TCR αβ. Este grupo de células T es mucho menos común en humanos y ratones (alrededor del 2% del total de células T) y se encuentran principalmente en la mucosa intestinal, dentro de una población de linfocitos intraepiteliales. En conejos, ovejas y pollos, el número de linfocitos T γδ puede llegar al 60% del total de linfocitos T. Las moléculas antigénicas que activan las células T γδ aún se desconocen en su mayor parte. Sin embargo, las células T γδ no están restringidas por MHC y parecen ser capaces de reconocer proteínas completas en lugar de requerir que las moléculas de MHC presenten péptidos en las APC. Algunas células T γδ murinas reconocen moléculas MHC de clase IB. Las células T γδ humanas que utilizan los fragmentos de los genes Vγ9 y Vδ2 constituyen la principal población de células T γδ en la sangre periférica, y son únicas porque responden específica y rápidamente a un conjunto de precursores isoprenoides fosforilados no peptídicos, denominados colectivamente fosfoantígenos, que son producidos por prácticamente todas las células vivas. Los fosfoantígenos más comunes de células animales y humanas (incluidas las células cancerosas) son el pirofosfato de isopentenilo (IPP) y su isómero pirofosfato de dimetilalilo (DMPP). Muchos microbios producen el compuesto altamente activo hidroxi-DMAPP (HMB-PP) y los correspondientes conjugados de mononucleótidos, además de IPP y DMAPP. Las células vegetales producen ambos tipos de fosfoantígenos. Los fármacos que activan las células T Vγ9 / Vδ2 humanas comprenden fosfoantígenos sintéticos y aminobisfosfonatos, que regulan positivamente la IPP / DMAPP endógena.

La activación de las células T CD4 + se produce a través de la participación simultánea del receptor de células T y una molécula coestimuladora (como CD28 o ICOS) en la célula T por el péptido del complejo principal de histocompatibilidad (MHCII) y moléculas coestimuladoras en el APC. Ambos son necesarios para la producción de una respuesta inmunitaria eficaz en ausencia de coestimulación, la señalización del receptor de células T por sí sola da como resultado anergia. Las vías de señalización aguas abajo de las moléculas coestimuladoras generalmente involucran la vía PI3K que genera PIP3 en la membrana plasmática y recluta el dominio PH que contiene moléculas de señalización como PDK1 que son esenciales para la activación de PKC-θ y la producción eventual de IL-2. La respuesta óptima de las células T CD8 + se basa en la señalización CD4 +. [34] Las células CD4 + son útiles en la activación antigénica inicial de las células T CD8 vírgenes y en el mantenimiento de las células T CD8 + de memoria después de una infección aguda. Por lo tanto, la activación de las células T CD4 + puede ser beneficiosa para la acción de las células T CD8 +. [35] [36] [37]

La primera señal se proporciona mediante la unión del receptor de células T a su péptido análogo presentado en MHCII en una APC. El MHCII está restringido a las llamadas células presentadoras de antígenos profesionales, como las células dendríticas, las células B y los macrófagos, por nombrar algunas. Los péptidos presentados a las células T CD8 + por las moléculas del MHC de clase I son de 8 a 13 aminoácidos de longitud, los péptidos presentados a las células CD4 + por las moléculas del MHC de clase II son más largos, generalmente de 12 a 25 aminoácidos de longitud, [38] como el los extremos de la hendidura de unión de la molécula de MHC de clase II están abiertos.

La segunda señal proviene de la coestimulación, en la que los receptores de superficie en la APC son inducidos por un número relativamente pequeño de estímulos, generalmente productos de patógenos, pero a veces productos de degradación de células, como cuerpos necróticos o proteínas de choque térmico. El único receptor coestimulador expresado constitutivamente por células T vírgenes es CD28, por lo que la coestimulación de estas células proviene de las proteínas CD80 y CD86, que juntas constituyen la proteína B7 (B7.1 y B7.2, respectivamente) en el APC. Otros receptores se expresan tras la activación de la célula T, como OX40 e ICOS, pero estos dependen en gran medida de CD28 para su expresión. La segunda señal autoriza a la célula T a responder a un antígeno. Sin él, la célula T se vuelve anérgica y se vuelve más difícil que se active en el futuro. Este mecanismo evita respuestas inapropiadas a uno mismo, ya que los auto-péptidos no suelen presentarse con una coestimulación adecuada. Una vez que una célula T se ha activado adecuadamente (es decir, ha recibido la señal uno y la señal dos), altera la expresión de una variedad de proteínas en la superficie celular. Los marcadores de activación de las células T incluyen CD69, CD71 y CD25 (también un marcador para las células Treg) y HLA-DR (un marcador de la activación de las células T humanas). La expresión de CTLA-4 también se regula al alza en las células T activadas, que a su vez compite con CD28 para unirse a las proteínas B7. Este es un mecanismo de punto de control para evitar la activación excesiva de la célula T. Las células T activadas también cambian su perfil de glicosilación de la superficie celular. [39]

El receptor de células T existe como un complejo de varias proteínas. El receptor de células T real está compuesto por dos cadenas de péptidos separadas, que se producen a partir de los receptores alfa y beta de células T independientes (TCRα y TCRβ) genes. Las otras proteínas del complejo son las proteínas CD3: heterodímeros CD3εγ y CD3εδ y, lo más importante, un homodímero CD3ζ, que tiene un total de seis motivos ITAM. Los motivos ITAM en el CD3ζ pueden ser fosforilados por Lck y, a su vez, reclutar ZAP-70. Lck y / o ZAP-70 también pueden fosforilar las tirosinas en muchas otras moléculas, entre ellas CD28, LAT y SLP-76, lo que permite la agregación de complejos de señalización alrededor de estas proteínas.

LAT fosforilado recluta SLP-76 a la membrana, donde luego puede traer PLC-γ, VAV1, Itk y potencialmente PI3K. PLC-γ escinde PI (4,5) P2 en la valva interna de la membrana para crear los intermediarios activos diacilglicerol (DAG), inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) PI3K también actúa sobre PIP2, fosforilándolo para producir fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). DAG se une y activa algunas PKC. El más importante en las células T es PKC-θ, crítico para activar los factores de transcripción NF-κB y AP-1. El IP3 es liberado de la membrana por PLC-γ y se difunde rápidamente para activar los receptores de los canales de calcio en el RE, lo que induce la liberación de calcio en el citosol. El bajo contenido de calcio en el retículo endoplásmico provoca el agrupamiento de STIM1 en la membrana del RE y conduce a la activación de los canales CRAC de la membrana celular, lo que permite que el calcio adicional fluya hacia el citosol desde el espacio extracelular. Este calcio citosólico agregado se une a la calmodulina, que luego puede activar la calcineurina. La calcineurina, a su vez, activa la NFAT, que luego se traslada al núcleo. NFAT es un factor de transcripción que activa la transcripción de un conjunto de genes pleiotrópicos, el más notable es el IL-2, una citocina que promueve la proliferación a largo plazo de las células T activadas.

PLC-γ también puede iniciar la vía NF-κB. DAG activa PKC-θ, que luego fosforila CARMA1, lo que hace que se despliegue y funcione como un andamio. Los dominios citosólicos se unen a un adaptador BCL10 a través de dominios CARD (dominios de activación y reclutamiento de caspasa) que luego se une a TRAF6, que se ubiquitina en K63. : 513–523 [40] Esta forma de ubiquitinación no conduce a la degradación de las proteínas diana. Más bien, sirve para reclutar NEMO, IKKα y -β, y TAB1-2 / TAK1. [41] TAK 1 fosforila IKK-β, que luego fosforila IκB permitiendo la ubiquitinación de K48: conduce a la degradación proteasomal. Entonces, Rel A y p50 pueden entrar en el núcleo y unirse al elemento de respuesta NF-κB. Esto, junto con la señalización NFAT, permite la activación completa del gen IL-2. [40]

Si bien en la mayoría de los casos la activación depende del reconocimiento del antígeno por TCR, se han descrito vías alternativas para la activación. Por ejemplo, se ha demostrado que las células T citotóxicas se activan cuando son dirigidas por otras células T CD8, lo que conduce a la tolerización de estas últimas. [42]

En la primavera de 2014, se lanzó el experimento de Activación de Células T en el Espacio (TCAS) a la Estación Espacial Internacional en la misión SpaceX CRS-3 para estudiar cómo "las deficiencias en el sistema inmunológico humano se ven afectadas por un entorno de microgravedad". [43]

La activación de las células T está modulada por especies reactivas de oxígeno. [44]

Discriminación de antígenos Editar

Una característica única de las células T es su capacidad para discriminar entre células sanas y anormales (por ejemplo, infectadas o cancerosas) en el cuerpo. [45] Las células sanas típicamente expresan una gran cantidad de pMHC autoderivados en su superficie celular y aunque el receptor de antígeno de células T puede interactuar con al menos un subconjunto de estos pMHC propios, la célula T generalmente ignora estas células sanas. Sin embargo, cuando estas mismas células contienen incluso cantidades mínimas de pMHC derivado de patógenos, las células T pueden activarse e iniciar respuestas inmunes. La capacidad de las células T para ignorar las células sanas pero responder cuando estas mismas células contienen pMHC derivado de patógenos (o cáncer) se conoce como discriminación de antígenos. Los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso son controvertidos. [45] [46]

Deficiencia Editar

Las causas de la deficiencia de células T incluyen linfocitopenia de células T y / o defectos en la función de las células T individuales. La insuficiencia completa de la función de las células T puede ser el resultado de afecciones hereditarias como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID), el síndrome de Omenn y la hipoplasia de cartílago y cabello. [47] Las causas de las insuficiencias parciales de la función de las células T incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y afecciones hereditarias como el síndrome de DiGeorge (DGS), los síndromes de rotura cromosómica (CBS) y los trastornos combinados de células B y T como la ataxia. telangiectasia (AT) y síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS). [47]

Los principales patógenos de preocupación en las deficiencias de células T son los patógenos intracelulares, que incluyen Virus herpes simplex, Mycobacterium y Listeria. [48] ​​Además, las infecciones por hongos también son más comunes y graves en las deficiencias de células T. [48]

Cáncer Editar

El cáncer de células T se denomina linfoma de células T y representa quizás uno de cada diez casos de linfoma no Hodgkin. [49] Las principales formas de linfoma de células T son:

Agotamiento Editar

El agotamiento de las células T es un estado de células T disfuncionales. Se caracteriza por pérdida progresiva de función, cambios en los perfiles transcripcionales y expresión sostenida de receptores inhibidores. Al principio, las células pierden su capacidad para producir IL-2 y TNFα, seguido de la pérdida de alta capacidad proliferativa y potencial citotóxico, lo que finalmente conduce a su eliminación. Las células T agotadas normalmente indican niveles más altos de CD43, CD69 y receptores inhibidores combinados con una expresión más baja de CD62L y CD127. El agotamiento puede desarrollarse durante infecciones crónicas, sepsis y cáncer. [50] Las células T agotadas conservan su agotamiento funcional incluso después de la exposición repetida al antígeno. [51]

Durante la infección crónica y la sepsis Editar

El agotamiento de las células T puede ser provocado por varios factores, como la exposición persistente al antígeno y la falta de ayuda de las células T CD4. [52] La exposición al antígeno también tiene un efecto sobre el curso del agotamiento porque un tiempo de exposición más prolongado y una carga viral más alta aumentan la gravedad del agotamiento de las células T. Se necesitan al menos 2 a 4 semanas de exposición para establecer el agotamiento. [53] Otro factor capaz de inducir el agotamiento son los receptores inhibidores que incluyen la proteína 1 de muerte celular programada (PD1), CTLA-4, proteína 3 de membrana de células T (TIM3) y proteína 3 del gen de activación de linfocitos (LAG3). [54] [55] Las moléculas solubles como las citocinas IL-10 o TGF-β también pueden desencadenar el agotamiento. [56] [57] Los últimos factores conocidos que pueden influir en el agotamiento de las células T son las células reguladoras. Las células Treg pueden ser una fuente de IL-10 y TGF-β y, por lo tanto, pueden desempeñar un papel en el agotamiento de las células T. [58] Además, el agotamiento de las células T se revierte después del agotamiento de las células Treg y el bloqueo de PD1. [59] El agotamiento de las células T también puede ocurrir durante la sepsis como resultado de una tormenta de citocinas. Más tarde, después del encuentro séptico inicial, las citocinas antiinflamatorias y las proteínas proapoptóticas toman el control para proteger al cuerpo del daño. La sepsis también conlleva una alta carga de antígenos e inflamación. En esta etapa de la sepsis aumenta el agotamiento de las células T. [60] [61] Actualmente, hay estudios que tienen como objetivo utilizar bloqueos de receptores inhibidores en el tratamiento de la sepsis. [62] [63] [64]

Durante el trasplante Editar

Mientras que durante la infección puede desarrollarse el agotamiento de las células T después de la exposición persistente al antígeno después del trasplante de injerto, surge una situación similar con la presencia de aloantígeno. [65] Se demostró que la respuesta de las células T disminuye con el tiempo después del trasplante de riñón. [66] Estos datos sugieren que el agotamiento de las células T juega un papel importante en la tolerancia de un injerto principalmente por el agotamiento de las células T CD8 alorreactivas. [61] [67] Varios estudios mostraron un efecto positivo de la infección crónica sobre la aceptación del injerto y su supervivencia a largo plazo mediada en parte por el agotamiento de las células T. [68] [69] [70] También se demostró que el agotamiento de las células T receptoras proporciona condiciones suficientes para la transferencia de células NK. [71] Si bien hay datos que muestran que la inducción del agotamiento de las células T puede ser beneficiosa para el trasplante, también conlleva desventajas entre las que se pueden contar el aumento del número de infecciones y el riesgo de desarrollo de tumores. [72]

Durante el cáncer Editar

Durante el cáncer, el agotamiento de las células T desempeña un papel en la protección del tumor. Según la investigación, algunas células asociadas al cáncer, así como las propias células tumorales, pueden inducir activamente el agotamiento de las células T en el sitio del tumor. [73] [74] [75] El agotamiento de las células T también puede desempeñar un papel en las recaídas del cáncer, como se demostró con la leucemia. [76] Algunos estudios han sugerido que es posible predecir la recaída de la leucemia basándose en la expresión de los receptores inhibidores PD-1 y TIM-3 por las células T. [77] Muchos experimentos y ensayos clínicos se han centrado en los bloqueadores de los puntos de control inmunitarios en la terapia del cáncer, y algunos de ellos han sido aprobados como terapias válidas que ahora están en uso clínico. [78] Los receptores inhibidores a los que se dirigen esos procedimientos médicos son vitales en el agotamiento de las células T y bloquearlos puede revertir estos cambios. [79]


Enlaces relacionados

Referencias: Correlaciones de protección contra SARS-CoV-2 en macacos rhesus. McMahan K, Yu J, Mercado NB, Loos C, Tostanoski LH, Chandrashekar A, Liu J, Peter L, Atyeo C, Zhu A, Bondzie EA, Dagotto G, Gebre MS, Jacob-Dolan C, Li Z, Nampanya F, Patel S, Pessaint L, Van Ry A, Blade K, Yalley-Ogunro J, Cabus M, Brown R, Cook A, Teow E, Andersen H, Lewis MG, Lauffenburger DA, Alter G, Barouch DH. Naturaleza. 2020 Dec 4. doi: 10.1038/s41586-020-03041-6. Online ahead of print. PMID: 33276369.

Fondos: NIH’s National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Office of the Director (OD), and National Cancer Institute (NCI) Ragon Institute Mark and Lisa Schwartz Foundation Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness Bill & Melinda Gates Foundation.


In addition to the humoral response, the other type of immune response is the cell-mediated immune response, which involves mainly Células T. It leads to the destruction of cells that are infected with viruses. Some cancer cells are also destroyed in this way. There are several different types of T cells involved in a cell-mediated immune response, including helper, cytotoxic, and regulatory T cells.

T Cell Activation

All three types of T cells must be activated by an antigen before they can fight an infection or cancer. T cell activation is illustrated in Figura debajo. It begins when a B cell or nonspecific leukocyte engulfs a virus and displays its antigens. When the T cell encounters the matching antigen on a leukocyte, it becomes activated. What happens next depends on which type of T cell it is.

T cell activation requires another leukocyte to engulf a virus and display its antigen.

Helper T Cells

Células T auxiliares are like the &ldquomanagers&rdquo of the immune response. They secrete cytokines, which activate or control the activities of other lymphocytes. Most helper T cells die out once a pathogen has been cleared from the body, but a few remain as memory cells. These memory cells are ready to produce large numbers of antigen-specific helper T cells like themselves if they are exposed to the same antigen in the future.

Cytotoxic T Cells

Células T citotóxicas destroy virus-infected cells and some cancer cells. Once activated, a cytotoxic T cell divides rapidly and produces an &ldquoarmy&rdquo of cells identical to itself. These cells travel throughout the body &ldquosearching&rdquo for more cells to destroy. Figura below shows how a cytotoxic T cell destroys a body cell infected with viruses. This T cell releases toxins that form pores in the membrane of the infected cell. This causes the cell to burst, destroying both the cell and the viruses inside it.

A cytotoxic T cell releases toxins that destroy an infected body cell and the viruses it contains.

After an infection has been brought under control, most cytotoxic T cells die off. However, a few remain as memory cells. If the same pathogen enters the body again, the memory cells mount a rapid immune response. They quickly produce many copies of cytotoxic T cells specific to the antigen of that pathogen.

Regulatory T Cells

Células T reguladoras are responsible for ending the cell-mediated immune response after an infection has been curbed. They also suppress T cells that mistakenly react against self antigens. What might happen if these T cells were not suppressed?


Looking beyond spike proteins

The virus can be pictured as a small spiky ball that encapsulates genetic material. Many vaccines currently being tested aim to create an immune reaction against the protein molecules that make up the outer spikes. The spikes are critical for how the virus gets into human cells, so antibodies that lock onto those structures might stop the virus from entering cells. But the evidence is mounting that targeting other parts of the virus might also be useful.

A coronavirus with its telltale spike proteins jutting out from the surface. Kateryna Kon/Shutterstock

A recent study – which has yet to be peer-reviewed – assessed T cell memory responses in patients who had recovered from mild and severe COVID-19. Patients who had severe symptoms showed a stronger and more varied T cell response. Their T cells reacted to the virus’s spikes, but also to internal components of the virus – which have cumbersome names such as “receptor binding domains” and “nucleoproteins”.

In detail, cytotoxic T cells that could attack virus-infected cells directly seemed to target internal parts of the virus, whereas T helper cells, which support antibody production, reacted to viral surface molecules.

Having an immune response capable of detecting different aspects of a virus might make it harder for the virus to escape being detected. This is important to factor into the design of vaccines: maybe we will need cytotoxic T cells and B cells to target different parts of the virus. Indeed, a study in macaques showed that a vaccine candidate targeting only the viral spike protein induced good, but not complete, protection.

Vaccines that do not induce full immunity are still important, of course, because they can lessen the severity or duration of infection. This is why designing vaccines is a complex process that requires a good understanding of immune responses.

We are still learning about COVID-19 and questions remain as to whether complete protection against it is even possible.


Biology Homework Chapter 24: The Circulatory System II

Textbook assignment: Chapter 24: The Immune System, sections 12-18.

  • 24.12 Helper T cells respond to the presence of recognized antigens by triggering both humoral and cell-mediated response systems which use self-protein markers to identify infected cells and invading cells.
  • 24.13 Cytoxic T cells use enzymes to destroy the target cell.
  • 24.14 AIDS (acquired immunodificiency syndrome) is an example of the disease which targets the immune system, leaving the victim at the mercy of normally easily-defeated infections.
  • 24.15 Because HIV is a retrovirus, using reverse transcriptase to read RNA sequences to create DNA, rather than reading DNA directly, it is subject to frequent mutation, making it difficult to target for treatment.
  • 24.16 Because the immune system uses self-molecule indicators (major histocompatibility complex molecules, or MHC molecules), it may reject tissues and organs implanted from other individuals.
  • 24.17 Two kinds of immune system disorders can cause serious problems.
    • auto immune disorders mis-identify self molecules as invading molecules.
    • immunodeficiency disorders occur when the immune system response is defective or absent.

    Web Lecture

    Read the following weblecture before chat: Specific Responses: T-Cells

    Take notes on any questions you have, and be prepared to discuss the lecture in chat.

    Study Activity

    Perform the study activity below:

    Chat Preparation Activities

    • Essay question: The Moodle forum for the session will assign a specific study question for you to prepare for chat. You need to read this question and post your answer antes de chat starts for this session.
    • Mastery Exercise: The Moodle Mastery exercise for the chapter will contain sections related to our chat topic. Try to complete these before the chat starts, so that you can ask questions.

    Chapter Quiz

    • Requerido: Complete the Mastery Exercise with a score of 85% or better.
    • Opcional: Test yourself with the textbook multiple choice questions and note any that you miss that still don't make sense. Bring questions to chat!
    • Go to the Moodle and take the quiz for this chapter.

    Lab Work

    © 2005 - 2021 This course is offered through Scholars Online, a non-profit organization supporting classical Christian education through online courses. Permission to copy course content (lessons and labs) for personal study is granted to students currently or formerly enrolled in the course through Scholars Online. Reproduction for any other purpose, without the express written consent of the author, is prohibited.


    The active inner life of naive T cells

    Quantitative systems-level proteomics is cleverly used to reveal a dynamic program of protein turnover in naive and memory CD4 + T cells that, alongside a stockpile of metabolic protein machinery, poises the cells for activation.

    Inherent to our understanding of adaptive immunity is that naive T cells with a broad repertoire of antigen receptors patrol the body, remaining in a quiescent, resting state until they encounter their target antigen. Upon recognition of their target antigen they undergo a massive shift in metabolism and biosynthesis, driving an approximate tripling in size over the first day or so, followed by a burst of rapid proliferation and differentiation to produce effector cells that then clear the invading pathogen. In the face of the massive changes that occur during activation, naive T cells are frequently overlooked as being inactive, indolent and inert. In the current issue of Inmunología de la naturaleza, Wolf and colleagues 1 bust the myth of the ‘quiescent’ naive T cell, revealing that they have rapid turnover of key transcription factors, cytokine receptors and adhesion molecules, and an idling reservoir of translational protein machinery and glycolytic enzymes, which dynamically maintain the naive cells in a state prepared for activation.


    Immune T Cells May Offer Lasting Protection Against COVID-19

    Caption: Scanning electron micrograph of a human T lymphocyte (T cell) from a healthy donor’s immune system. Credit: National Institute of Allergy and Infectious Diseases/NIH

    Much of the study on the immune response to SARS-CoV-2, the novel coronavirus that causes COVID-19, has focused on the production of antibodies. But, in fact, immune cells known as memory T cells also play an important role in the ability of our immune systems to protect us against many viral infections, including—it now appears—COVID-19.

    An intriguing new study of these memory T cells suggests they might protect some people newly infected with SARS-CoV-2 by remembering past encounters with other human coronaviruses. This might potentially explain why some people seem to fend off the virus and may be less susceptible to becoming severely ill with COVID-19.

    The findings, reported in the journal Naturaleza, come from the lab of Antonio Bertoletti at the Duke-NUS Medical School in Singapore [1]. Bertoletti is an expert in viral infections, particularly hepatitis B. But, like so many researchers around the world, his team has shifted their focus recently to help fight the COVID-19 pandemic.

    Bertoletti’s team recognized that many factors could help to explain how a single virus can cause respiratory, circulatory, and other symptoms that vary widely in their nature and severity—as we’ve witnessed in this pandemic. One of those potential factors is prior immunity to other, closely related viruses.

    SARS-CoV-2 belongs to a large family of coronaviruses, six of which were previously known to infect humans. Four of them are responsible for the common cold. The other two are more dangerous: SARS-CoV-1, the virus responsible for the outbreak of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS), which ended in 2004 and MERS-CoV, the virus that causes Middle East Respiratory Syndrome (MERS), first identified in Saudi Arabia in 2012.

    All six previously known coronaviruses spark production of both antibodies and memory T cells. In addition, studies of immunity to SARS-CoV-1 have shown that T cells stick around for many years longer than acquired antibodies. So, Bertoletti’s team set out to gain a better understanding of T cell immunity against the novel coronavirus.

    The researchers gathered blood samples from 36 people who’d recently recovered from mild to severe COVID-19. They focused their attention on T cells (including CD4 helper and CD8 cytotoxic, both of which can function as memory T cells). They identified T cells that respond to the SARS-CoV-2 nucleocapsid, which is a structural protein inside the virus. They also detected T cell responses to two non-structural proteins that SARS-CoV-2 needs to make additional copies of its genome and spread. The team found that all those recently recovered from COVID-19 produced T cells that recognize multiple parts of SARS-CoV-2.

    Next, they looked at blood samples from 23 people who’d survived SARS. Their studies showed that those individuals still had lasting memory T cells today, 17 years after the outbreak. Those memory T cells, acquired in response to SARS-CoV-1, also recognized parts of SARS-CoV-2.

    Finally, Bertoletti’s team looked for such T cells in blood samples from 37 healthy individuals with no history of either COVID-19 or SARS. To their surprise, more than half had T cells that recognize one or more of the SARS-CoV-2 proteins under study here. It’s still not clear if this acquired immunity stems from previous infection with coronaviruses that cause the common cold or perhaps from exposure to other as-yet unknown coronaviruses.

    What’s clear from this study is our past experiences with coronavirus infections may have something important to tell us about COVID-19. Bertoletti’s team and others are pursuing this intriguing lead to see where it will lead—not only in explaining our varied responses to the virus, but also in designing new treatments and optimized vaccines.

    [1] SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Le Bert N, Tan AT, Kunasegaran K, et al. Naturaleza. 2020 July 15. [published online ahead of print]

    Overview of the Immune System (National Institute of Allergy and Infectious Diseases/NIAID)


    Interacciones del lector

    Comentarios

    Hi Vincent, what a great article. From having listened to many of your TWIV’s over the year your group often seemed to talk about T-Cell responses and I wondered why I never heard about them from other sources.

    On a personal note I am in the Pfizer study and had confirmation I was vaccinated in July and August last year. However had assumed covid (mild case) in November.

    Keep up the good work you are doing! Thank you, Sincerely Scott

    The link to the paper does not appear to work from my pc – I assume this is the Tarke et al La Jolle preprint? Thks

    En serio. That is why the DNA vaccine that I designed last year had all 4 of the capsule proteins. This solves that problem as you describe above. And being a DNA vaccine, it continues to produce small amounts of antigen in cells that escape killing by T-cells.

    This didn’t get funding, in significant part due to the insistence by most working on the vaccine that ONLY the spike protein should be presented, and that if possible only the specific part of it that attached to ACE2 should be presented to make it “most effective”. The money people haven’t got a clue, and most vaccinologists are equally ignorant. If you surveyed physicians it would be rare that any could tell you what clears a virus, and it’s not antibodies.

    It is also seen as problematic for testing to have a vaccine that present more than one protein. What the primary selected Ab’s are for a virus is stochastic, so not everyone will seroconvert for spike. Needing all 4 capsule proteins, or even just 2 is inconvenient for test makers because it requires culturing recombinant his-tagged proteins for everything, or else culturing the virus itself and using a fragmented version of that on the strips.

    To say nothing about the intransigence of FDA and the field to the concept of T-cell testing. Ab’s as the only acceptable surrogate endpoint is a legacy of vaccines being the oldest form of modern medicine.

    Benjamin M Blumberg, PhD says

    I believe that the Russian and Chinese vaccines are the attenuated and killed whole virus vaccines that you are describing. But even these will not keep up with the emergence of new variants in the Spike and other SARS proteins. The current mRNA vaccine approach can be used for rapid adaptation of the vaccine to emergent Spike mutants, so it will prove useful going forward. Meanwhile, I am disappointed that my CsCl recommendation, which targets the viral RNA polymerase and is thus insensitive to emerging mutations in the Spike and other proteins, and is furthermore active against negative-strand RNA viruses such as measles and flu, continues to be totally ignored.

    Responding to Rch Bradley: I was able to unmangle the typo in the link, and yes it is Tarke et al: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.27.433180v1.full

    They need a drug to block the translation of ORF1A.

    That would keep RdRp from being incorporated in the replicase scheme.

    But if the vaccine prevents us from ending up in hospital and lets us leave with a light Covid, would it also prevent us from the long-term effects of Covid, like the likelihood of strokes and pulmonary embolism?

    Thank you for all the things that I learned from your courses! Stay safe!

    Thanks Vincent for the great post. Isn’t this exact space, post antibody immune response (AKA T-cells to the rescue), where we need to be careful about ADE?

    “The recent finding that amino acid changes in the spike protein of SARS-CoV-2 variants of concern do not impact T cell reactivity is very good news.”
    Corrected link: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.27.433180v1

    Unfortunately, this argument appears to be little more than the hubris of a lone, potentially rogue, scientist who feels slighted by the immunology community at large. For example, Dan, et. Alabama. demonstrated in their Science article, “Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection,” both CD4 and CD8 levels begin to decline shortly after after infection, along with antibody levels, whereas B cell levels actually increase over time.


    Ver el vídeo: Cuánto Sabes Sobre LA CÉLULA? TestTriviaQuiz (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Ya'qub

    Estoy esperando la continuación del post...;)

  2. Rolfe

    Bravo, que frase ..., el pensamiento magnífico

  3. Vok

    Si, absolutamente

  4. Wes

    El portal es simplemente maravilloso, ¡habría más de ellos!

  5. Daibar

    Te pido disculpas, pero en mi opinión te equivocas. Escríbeme en PM, hablamos.



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