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CML (leucemia mieloide crónica) y porcentaje de células blásticas

CML (leucemia mieloide crónica) y porcentaje de células blásticas


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Estoy tratando de comprender la oncogénesis de la CML. Tengo una pregunta sobre las células CFC y las células blásticas. ¿Son iguales? Sé que en la fase crónica de la leucemia mieloide crónica hay un porcentaje de blastocitos del 1 al 10% de blastocitos en la sangre. Considerando que la cantidad total de WBC es alrededor de 1x10-11 células / l. Eso significa que las células blásticas deben tener aproximadamente el mismo orden de magnitud. Al mirar los artículos de investigación, descubrí que la cantidad de CFC (que, según mi entendimiento, contiene todas las células blásticas) es de solo 1x10-8 células / l. Por lo tanto, comprende alrededor del 0,1% del recuento sanguíneo.

¿Qué células pueden considerarse blastos? ¿Solo los mieloblastos? ¿Todas las células blásticas son células CFC? También sé que el valor medio de las células CFC en la médula ósea es de alrededor de 10-5 células, entonces, ¿cómo pueden ser 10-9 ¿células?

Referencia: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9922073/


Base de datos de enfermedades raras

NORD agradece a Olivia Lanes, pasante editorial de NORD y al Dr. Thomas P. Loughran, Jr., director del Centro Oncológico de la Universidad de Virginia, por su ayuda en la preparación de este informe.

Sinónimos de leucemia mielógena crónica

  • CGL
  • leucemia granulocítica crónica
  • leucemia mielocítica crónica
  • leucemia mieloide crónica
  • CML

Discusión General

La leucemia mielógena crónica (LMC) representa aproximadamente el 20% de todas las leucemias que afectan a los adultos. Por lo general, afecta a personas de mediana edad y rara vez a adolescentes o niños. La leucemia mieloide crónica es un trastorno de la sangre y la médula ósea que progresa lentamente y se caracteriza por el desarrollo excesivo de glóbulos blancos en el tejido esponjoso que se encuentra dentro de los huesos grandes del cuerpo (médula ósea), bazo, hígado y sangre. A medida que avanza la enfermedad, las células leucémicas (blásticas) invaden otras áreas del cuerpo, incluido el tracto intestinal, los riñones, los pulmones, las gónadas y los ganglios linfáticos. Estas células enfermas no envejecen y finalmente mueren como las células normales. Se acumulan en grandes cantidades, sobrepasan las células sanguíneas sanas y dañan la médula ósea. Dado que la leucemia mieloide crónica progresa lentamente, a muchas personas se les diagnostica por primera vez durante exámenes de sangre de rutina antes de que incluso muestren síntomas. No existe cura para la CML porque no es posible eliminar todas las células enfermas del cuerpo; sin embargo, existen muchos tratamientos aprobados que pueden lograr una remisión a largo plazo. Los pacientes responden mejor al tratamiento cuando la CML se encuentra en su etapa más temprana, por lo que es importante diagnosticar la enfermedad lo antes posible. Los posibles síntomas que pueden indicar leucemia mieloide crónica son fiebre, sudores nocturnos, fatiga, dolor debajo de las costillas del lado izquierdo y pérdida de peso inexplicable. Si una persona experimenta alguno de los síntomas anteriores u otros signos, es importante que programe una cita con su médico para que se le realice una prueba de leucemia mieloide crónica. Introducción Hay tres fases de la leucemia mielógena crónica.

La primera fase, o fase crónica, se caracteriza por una sobreproducción lenta y progresiva de glóbulos blancos. En la LMC crónica, menos del 10% de las células de la sangre y la médula ósea son células blásticas (leucémicas). Los pacientes en esta fase tienen la mejor respuesta al tratamiento. La siguiente fase es de transición y se llama fase acelerada, que ocurre cuando el 10% -19% de las células son células blásticas. La fase más avanzada es la fase blástica. En este punto, más del 20% de las células sanguíneas son células blásticas). En la fase blástica, la leucemia es muy agresiva y no responde bien a la terapia. Aproximadamente el 85% de todas las personas con leucemia mielógena crónica entran en esta fase.

Signos y síntomas de amp

Muchas personas con CML muestran síntomas inespecíficos en el momento del diagnóstico. Los síntomas más comunes son fatiga, debilidad, picazón, sudores nocturnos, malestar abdominal y pérdida de peso. Un bazo anormalmente agrandado (esplenomegalia) generalmente se descubre en el examen físico. La leucemia mieloide crónica comúnmente se diagnostica cuando una persona afectada se somete a análisis de sangre por un motivo diferente. A veces, no hay ningún síntoma presente.

Cuando ocurre la fase acelerada o blástica de la CML, una persona afectada puede experimentar una pérdida de peso severa, fiebre alta, dolor óseo, agrandamiento del hígado y el bazo, dolor en las articulaciones (artralgia) y hemorragias que aparecen como parches de decoloración violácea en la piel. piel y membranas mucosas.

Causas

Se desconoce la causa exacta de la CML. Las muestras de sangre de pacientes con CML muestran la presencia de células anormales que se reproducen más rápidamente que las células normales. El noventa por ciento de estas células neoplásicas muestran un reordenamiento constante de los cromosomas. Este reordenamiento es el resultado de una transferencia de material genético del cromosoma 22 al cromosoma 9 y viceversa. Como resultado de esta transferencia, el cromosoma 22 termina siendo más corto de lo normal. Este cromosoma acortado se conoce como cromosoma Filadelfia y está presente en las células sanguíneas del 90% de las personas con CML. La formación del cromosoma Filadelfia da como resultado un gen fusionado, llamado BCR-ABL. Este gen contiene instrucciones que hacen que las células sanguíneas enfermas produzcan demasiada proteína llamada tirosina quinasa. Esta proteína causa el cáncer al permitir que las células sanguíneas enfermas crezcan sin control.

Los antecedentes familiares no son un factor de riesgo de leucemia mieloide crónica. Se cree que el reordenamiento cromosómico que da como resultado el cromosoma Filadelfia se adquiere, lo que significa que se desarrolla después del nacimiento. Se cree que, en algunos casos, la exposición excesiva a la radiación aumenta las posibilidades de que una persona desarrolle la enfermedad.

Poblaciones afectadas

La CML es un poco más prevalente en hombres que en mujeres. Puede ocurrir a cualquier edad, pero afecta predominantemente a personas de entre 40 y 50 años. Hay más de 4.000 nuevos casos de los 30.000 nuevos casos de leucemia que se diagnostican cada año. Hay una mayor tasa de incidencia de leucemia mieloide crónica entre las personas que han estado expuestas a la radiación, como los supervivientes de las bombas atómicas lanzadas en Nagasaki e Hiroshima.

Aunque es muy poco común en pacientes jóvenes, de 20 a 29 años, la LMC puede presentarse en una forma más agresiva, como la fase acelerada o la fase blástica.

Trastornos relacionados

Los síntomas de los siguientes trastornos pueden ser similares a los de la leucemia mielógena crónica. Las comparaciones pueden ser útiles para un diagnóstico diferencial:

La policitemia vera es un trastorno mieloproliferativo crónico poco común que se caracteriza por la sobreproducción de glóbulos rojos y elementos de la médula ósea implicados en la formación de glóbulos rojos (elementos hematopoyéticos). En la mayoría de los casos, las personas afectadas pueden experimentar dolores de cabeza, debilidad, mareos (vértigo) y / o un zumbido en el oído (tinnitus). En algunos casos, las personas con policitemia vera experimentan picazón (prurito), especialmente después de un baño caliente. Los individuos afectados a menudo tienen un bazo anormalmente agrandado (esplenomegalia) y / o hígado (hepatomegalia). En algunos casos, las personas afectadas pueden tener afecciones asociadas que incluyen presión arterial alta (hipertensión), formación de coágulos sanguíneos (trombosis) y / o ruptura y pérdida de sangre (hemorragia) de ciertos vasos sanguíneos. Se desconoce la causa exacta de la policitemia vera. (Para obtener más información sobre este trastorno, elija "polcitemia vera" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).

La mielofibrosis primaria es un trastorno poco común cuya causa se desconoce (idiopática). La mielofibrosis es una afección caracterizada por la formación de cicatrices o tejido fibroso (fibrosis) dentro de la médula ósea. En la mielofibrosis idiopática, la capacidad de la médula ósea para producir glóbulos rojos puede verse afectada. Los síntomas de la mielofibrosis idiopática pueden incluir niveles anormalmente bajos de glóbulos rojos circulantes (anemia), un bazo anormalmente grande (esplenomegalia), un hígado anormalmente grande (hepatomegalia), pérdida de peso, debilidad y fatiga debido al reemplazo de las células normales de la médula ósea, y / o episodios de dolor severo en el abdomen, huesos y articulaciones. En muchos casos, la mielofibrosis se produce en asociación con un aumento de la densidad ósea y la formación de pequeños trozos de hueso afilados (espículas) dentro de la cavidad de la médula y un aumento de la densidad ósea (osteosclerosis). (Para obtener más información sobre este trastorno, elija "mielofibrosis primaria" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).

Muchos otros tipos de leucemia pueden parecerse a la leucemia mieloide crónica. La leucemia es un término general que denota cáncer de médula ósea. En la leucemia, los glóbulos blancos se dividen y crecen sin control, lo que causa problemas en la médula ósea y afecta la producción de otras células de la médula ósea (es decir, glóbulos rojos, plaquetas, otros glóbulos blancos). Una forma similar de leucemia es la leucemia linfocítica crónica (CLL). En la CLL, las células anormales surgen de los linfocitos (células del sistema inmunológico), en lugar de las células mieloides, como las células parentales de los granulocitos (células que destruyen bacterias), como en la CML. Los síntomas de la CLL son muy similares a los de la CML y pueden incluir fiebre, dolor por agrandamiento del bazo, sudores nocturnos, fatiga, pérdida de peso e infecciones bacterianas. Los análisis de sangre pueden determinar la CML a partir de la CLL. (Para obtener más información sobre este trastorno, elija "Leucemia linfocítica crónica" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).

Diagnóstico

El diagnóstico de leucemia mieloide crónica se basa en una evaluación clínica exhaustiva, un historial detallado del paciente y una variedad de pruebas que incluyen análisis de sangre, examen de la médula ósea y análisis de cromosomas.

Los análisis de sangre de rutina pueden revelar niveles anormalmente altos de glóbulos blancos junto con un alto número de glóbulos blancos inmaduros. Si este es el caso, se realizará un hemograma completo (CBC). Esta prueba puede proporcionar una descripción más detallada de las anomalías en las células sanguíneas.

Se necesita una muestra de tejido de la médula ósea para confirmar un diagnóstico. En las personas con leucemia mieloide crónica en estadio avanzado, la médula ósea tiene muy poca grasa y numerosas células leucémicas.

Un análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH) y una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) pueden identificar el cromosoma Filadelfia o el gen BCR-ABL fusionado que resulta de la translocación del cromosoma.

Pruebas clínicas y preparación
Al tratar la CML, es fundamental saber en qué etapa de la enfermedad se encuentra el individuo. Para determinar la estadificación, se pueden utilizar las siguientes pruebas y procedimientos:

Análisis citogenético: prueba en la que las células de una muestra de sangre o médula ósea se observan al microscopio para buscar ciertos cambios en los cromosomas, como el cromosoma Filadelfia.

Aspiración y biopsia de médula ósea: extracción de médula ósea, sangre y un pequeño trozo de hueso mediante la inserción de una necesidad en el hueso de la cadera o el esternón. Luego, un patólogo las examina con un microscopio para detectar células anormales.

Terapias estándar

Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) son la terapia de primera línea para la LMC.

En 2002, la FDA aprobó el mesilato de imatinib (Gleevec) como agente terapéutico para la CML. Gleevec utiliza una técnica conocida como focalización molecular para bloquear la acción de la proteína tirosina quinasa, que se cree que es la responsable de la mayoría de los casos de leucemia mieloide crónica. Debido a que se dirige a la causa específica de la enfermedad, el tratamiento no altera los tejidos sanos y se cree que es más fácil para los pacientes que otras formas de tratamiento, como las inyecciones de interferón, la quimioterapia y el trasplante de médula ósea. Gleevec es fabricado por Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Otros medicamentos que han sido aprobados recientemente por la FDA son dasatinib (Sprycel) y nilotinib (Tasigna). Funcionan de forma similar a Gleevec, bloqueando la tirosina quinasa.
En junio de 2010, Tasigna fue aprobada por la FDA para tratar la leucemia mieloide crónica tras el diagnóstico inicial. Tasigna es fabricado por Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Sprycel fue aprobado en octubre de 2010 por la FDA para tratar la leucemia mieloide crónica cuando otros medicamentos, como Gleevec, han sido ineficaces. Sprycel es fabricado por Bristol Myers Squibb.

Bosulif (bosutinib) fue aprobado por la FDA en 2012 como tratamiento para pacientes con leucemia mieloide crónica crónica, acelerada o en fase blástica con cromosoma Filadelfia positivo que son resistentes o que no pueden tolerar otras terapias. Bosulif actúa bloqueando la señal de la tirosina quinasa que promueve el desarrollo de granulocitos anormales y no saludables. Bosulif es fabricado por Pfizer.

Synribo (mepesuccinato de omacetaxina) fue aprobado por la FDA en 2012 bajo su programa de aprobación acelerada para tratar adultos con CML. Esta es una nueva opción de tratamiento para pacientes que son resistentes o no pueden tolerar otros medicamentos aprobados por la FDA para las fases crónica o acelerada de la CML. Synribo bloquea ciertas proteínas que promueven el desarrollo de células cancerosas. Synribo es fabricado por Teva Pharmaceuticals.

Las siguientes terapias se han utilizado anteriormente para tratar la leucemia mieloide crónica:

El fármaco huérfano Idarubicin HCI para inyección (Idamycin) fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1990 para el tratamiento de la CML.

El interferón alfa-2a (Roferon A), administrado por inyección, recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la CML en 1995.

Los medicamentos que inhiben la actividad de la médula ósea (medicamentos mielosupresores) pueden retrasar la progresión de la enfermedad. La hidroxiurea, un medicamento que se usa para tratar a los pacientes con leucemia mieloide crónica, puede reducir el recuento de glóbulos blancos y, por lo tanto, reducir los síntomas.

La radioterapia del bazo es otra opción de tratamiento empleada en relativamente pocos casos no controlados, ya sea sola o en combinación con quimioterapia, para retardar la progresión de la enfermedad.

El trasplante de médula ósea, cuando se realiza durante la fase inicial de la enfermedad, puede conducir a la remisión y curación de esta enfermedad. Sin embargo, este modo de tratamiento no es apropiado para todos los pacientes y presenta algunos riesgos. La probabilidad de éxito parece mayor entre los pacientes más jóvenes que reciben tratamiento en las primeras etapas de la enfermedad.

Terapias de investigación

La información sobre los ensayos clínicos actuales se publica en Internet en www.clinicaltrials.gov. Todos los estudios que reciben fondos del gobierno de los EE. UU., Y algunos respaldados por la industria privada, se publican en este sitio web del gobierno.

Para obtener información sobre los ensayos clínicos que se llevan a cabo en el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en Bethesda, MD, comuníquese con la Oficina de Reclutamiento de Pacientes de los NIH:
Gratuito: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Correo electrónico: [email & # 160protected]

Para obtener información sobre ensayos clínicos patrocinados por fuentes privadas, comuníquese con:
www.centerwatch.com

Para obtener información sobre los ensayos clínicos realizados en Europa, comuníquese con:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

La Sociedad Nacional de CML proporciona información actualizada sobre las terapias con medicamentos emergentes para la CML:
http://www.nationalcmlsociety.org/latest-developments/emerging-drug-therapies

Organizaciones de apoyo

    • 250 Williams NW St
    • Ste 6000
    • Atlanta, GA 30303 EE. UU.
    • Teléfono: (404) 320-3333
    • Número gratuito: (800) 227-2345
    • Sitio web: http://www.cancer.org
    • Angel Building
    • 407 St John Street
    • Londres, EC1V 4AD Reino Unido
    • Teléfono: 02072420200
    • Correo electrónico: [email & # 160protected]
    • Sitio web: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-help/
    • 1050 17th St NW Suite 500
    • Washington, DC 20036
    • Teléfono: (202) 659-9709
    • Sin cargo: (888) 793-9355
    • Sitio web: http://www.cancersupportcommunity.org/
    • Froedtert y el Medical College of Wisconsin Clinical Cancer Center
    • 9200 W. Wisconsin Avenue
    • Milwaukee, WI 53226
    • Teléfono: (414) 805-0700
    • Correo electrónico: [email & # 160protected]
    • Sitio web: http://www.cibmtr.org/
    • 585 Stewart Avenue, Suite 18
    • Garden City, NY 11530
    • Teléfono: (516) 222-1944
    • Correo electrónico: [email & # 160protected]
    • Sitio web: http://www.childrensleukemia.org
    • 1800 M Calle NW
    • Suite 1050 Sur
    • Washington, DC 20036
    • Teléfono: (202) 944-6700
    • Correo electrónico: [email & # 160protected]
    • Sitio web: http://www.focr.org
    • Apartado de correos 8126
    • Gaithersburg, MD 20898-8126
    • Teléfono: (301) 251-4925
    • Número gratuito: (888) 205-2311
    • Sitio web: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
    • 3 International Drive
    • Suite 200
    • Rye Brook, Nueva York 10573
    • Teléfono: (914) 949-5213
    • Número gratuito: (800) 955-4572
    • Correo electrónico: [email & # 160protected]
    • Sitio web: http://www.LLS.org
    • 2201 E. Sixth Street
    • Austin, TX 78702
    • Teléfono: (512) 236-8820
    • Número gratuito: (877) 236-8820
    • Correo electrónico: [email & # 160protected]
    • Sitio web: http://www.livestrong.org
    • P O Box 4758
    • Scottsdale, AZ 85261
    • Teléfono: (480) 443-1975
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    • 405 Holly Street
    • Goodrich, TX 77335 EE. UU.
    • Sitio web: http://www.rare-cancer.org

    Referencias

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    Años publicados

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    Un modelo integrador de convergencia de vías en la leucemia mieloide crónica por crisis blástica genéticamente heterogénea

    Las terapias dirigidas contra la quinasa BCR-ABL1 han revolucionado el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica (PC). Por el contrario, el manejo de la CML por crisis blástica (BC) sigue siendo un desafío porque las células BC adquieren alteraciones moleculares complejas que confieren características de tallo a las poblaciones progenitoras y resistencia a los inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL1. Los modelos integrales de transformación de BC han resultado difíciles de alcanzar debido a la rareza y heterogeneidad genética de BC, pero son importantes para desarrollar biomarcadores que predicen la progresión de BC y terapias efectivas. Para comprender mejor la BC, realizamos un análisis multiómico integrado de 74 muestras de CP y BC utilizando secuenciación de genoma completo y exoma, perfil de transcriptoma y metiloma e inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación de alto rendimiento. Empleando un análisis basado en la vía, encontramos que el genoma de BC estaba significativamente enriquecido por mutaciones que afectaban a los componentes de la vía del complejo represivo polycomb (PRC). Aunque transcriptómicamente, los progenitores de BC se enriquecieron y se agotaron para conjuntos de genes relacionados con PRC1 y PRC2, respectivamente. Al integrar nuestros conjuntos de datos, determinamos que los progenitores de BC se someten a una reprogramación epigenética impulsada por PRC hacia un estado transcriptómico convergente. Específicamente, PRC2 dirige la hipermetilación del ADN de BC, que a su vez silencia los genes clave involucrados en la diferenciación mieloide y la función supresora de tumores a través del llamado cambio epigenético, mientras que PRC1 reprime un conjunto de genes superpuestos y distintos, incluidos los nuevos supresores de tumores de BC. Sobre la base de estas observaciones, desarrollamos un modelo integrado de BC que facilitó la identificación de terapias combinatorias capaces de revertir la reprogramación de BC (decitabina + inhibidores de PRC1), nuevos genes supresores de tumores silenciados por PRC (NR4A2) y firmas de expresión génica predictivas de progresión de la enfermedad y resistencia a fármacos en PC.


    Las mutaciones de RUNX1 en la leucemia mieloide crónica en fase blástica se asocian con distintos fenotipos, perfiles transcripcionales y respuestas a fármacos

    La leucemia mieloide crónica en fase blástica (BP-CML) se asocia con aberraciones cromosómicas adicionales, siendo las mutaciones RUNX1 una de las más comunes. El tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa tiene una eficacia limitada en la LMC-BP, y se justifica la caracterización de subtipos moleculares más definidos para diseñar mejores modalidades de tratamiento para este grupo de pacientes de mal pronóstico. Utilizando la secuenciación del ARN y del exoma completo, demostramos que las mutaciones de PHF6 y BCORL1, las deleciones de IKZF1 y los reordenamientos mediados por AID / RAG se enriquecen en RUNX1 mut BP-CML, lo que conduce a una firma mutacional típica. En el nivel transcripcional, la señalización del interferón y del TNF se desregularon en las células de CML mut RUNX1 primarias y los factores de células madre y linfoides B se regularon positivamente dando lugar a un fenotipo distinto. Esto se acompañó de la sensibilidad de los blastos mut RUNX1 a las células T CD19-CAR en ensayos ex vivo. Las pruebas de resistencia y sensibilidad a fármacos de alto rendimiento revelaron que las células leucémicas de pacientes mut RUNX1 responden muy bien a los inhibidores y glucocorticoides de mTOR, BCL2 y VEGFR. Estos hallazgos se investigaron y confirmaron más a fondo en líneas celulares positivas RUNX1 - / - y heterocigotas RUNX1 - / mut BCR-ABL editadas por CRISPR / Cas9. En general, nuestro estudio proporciona información sobre el papel patogénico de las mutaciones RUNX1 y destaca la terapia dirigida personalizada y la inmunoterapia de células T con CAR como estrategias potencialmente prometedoras para el tratamiento de pacientes con RUNX1 mut BP-CML.

    Declaracion de conflicto de interes

    SM ha recibido honorarios y financiación para investigación de Novartis, Pfizer y Bristol-Myers Squibb (no relacionado con este estudio). SAA ha recibido financiación para investigación de Incyte. SB es miembro del consejo asesor de Qiagen, Novartis y Cepheid y ha recibido financiación para investigación de Novartis, honorarios de Novartis, Qiagen, Cepheid y Bristol-Myers Squibb y apoyo del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia. APP1117718 y APP1104425, Ray and Shirl Norman Cancer Research Trust y Royal Adelaide Hospital Research Foundation. Los demás autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

    Cifras

    Fig. 1. Espectro de RUNX1 mutaciones en ...

    Fig. 1. Espectro de RUNX1 mutaciones en pacientes BP-CML.

    Fig. 2. Firmas de cáncer y cargas de mutaciones ...

    Fig. 2. Firmas de cáncer y cargas de mutaciones de RUNX1 mut pacientes destacan la contribución de ...

    Fig. 3. Perfil transcripcional de pacientes con BP-CML ...

    Fig. 3. El perfil transcripcional de los pacientes con BP-CML demuestra una regulación positiva de los marcadores de células madre y linfoides,…

    Fig. 4. Patrón de respuesta a fármacos característico de…

    Fig. 4. Patrón de respuesta a fármacos característico de RUNX1 mut pacientes BP-CML.

    Figura 5. RUNX1 Líneas celulares de CML editadas por CRISPR ...

    Figura 5. RUNX1 Las líneas celulares de CML editadas por CRISPR muestran una reprogramación transcripcional y perfiles DSRT similares a ...

    Fig. 6. Actividad ex vivo de células T CD19-CAR ...

    Fig. 6. Actividad ex vivo de células T CD19-CAR contra RUNX1 mutilaciones de pacientes con BP-CML.


    Fase crónica. A la mayoría de los pacientes se les diagnostica leucemia mieloide crónica en la fase crónica de la enfermedad.

    Personas con leucemia mieloide crónica en fase crónica

    • Puede tener síntomas o no
    • Tiene un mayor número de glóbulos blancos.
    • Por lo general, responden bien al tratamiento estándar (es decir, los síntomas desaparecen, los recuentos de glóbulos blancos vuelven a niveles normales, la concentración de hemoglobina mejora y el bazo reduce de tamaño)

    Si no se trata, la LMC en fase crónica eventualmente progresará a LMC en fase acelerada y / o LMC en fase blástica.

    Fase acelerada. En la fase acelerada, el número de células blásticas inmaduras ha aumentado y, a veces, se producen nuevos cambios cromosómicos, además del cromosoma Ph.

    Las personas con leucemia mieloide crónica en fase acelerada pueden tener

    • Más del 20 por ciento de basófilos (tipo de glóbulo blanco) en el torrente sanguíneo
    • Más de 15, pero menos del 30 por ciento de blastocitos en la sangre y la médula ósea
    • Recuento bajo de plaquetas no relacionado con la terapia
    • Aumento del tamaño del bazo.
    • Empeoramiento de la anemia (causada por niveles bajos de glóbulos rojos)
    • Anomalías cromosómicas adicionales en las células de CML

    En la fase acelerada, la cantidad de células de CML crece más rápido y causa síntomas como fatiga, fiebre, pérdida de peso y agrandamiento del bazo. Si no se trata, la LMC en fase acelerada eventualmente se transformará en LMC en fase blástica.

    Fase explosiva (también llamada "Fase de crisis explosiva"). La fase blástica aparece y se comporta como la forma aguda de leucemia mieloide.

    Las personas que tienen leucemia mieloide crónica en fase blástica pueden tener

    • Anemia
    • Un recuento muy alto de glóbulos blancos
    • Recuento de plaquetas muy alto o muy bajo
    • Células blásticas que se han diseminado fuera de la sangre y / o la médula ósea a otros tejidos y órganos
    • Células de CML con nuevas anomalías cromosómicas
    • Síntomas como
      • Fiebre
      • Fatiga
      • Dificultad para respirar
      • Dolor abdominal
      • Dolor de huesos
      • Bazo agrandado
      • Falta de apetito y pérdida de peso.
      • Sangrado
      • Infecciones

      Pruebas que se utilizan para diagnosticar la leucemia mieloide crónica

      Conteo sanguíneo completo (CBC) con diferencial. Esta prueba se utiliza para medir la cantidad de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas en una muestra de sangre. También mide la cantidad de hemoglobina en los glóbulos rojos y el porcentaje de glóbulos rojos en la muestra. El CBC debe incluir un diferencial. El diferencial mide los diferentes tipos de glóbulos blancos en la muestra.

      Las personas con leucemia mieloide crónica a menudo tienen

      • Un aumento del recuento de glóbulos blancos, a menudo a niveles muy altos.
      • Disminución del recuento de glóbulos rojos.
      • Un posible aumento o disminución en la cantidad de plaquetas, según la gravedad de la CML de la persona.

      Frotis de sangre periférica. Los glóbulos se tiñen (tiñen) y se examinan con un microscopio óptico. Estas muestras muestran

      • El número, tamaño, forma y tipo de células sanguíneas.
      • Patrón específico de glóbulos blancos
      • La proporción de células inmaduras (células blásticas) en comparación con la proporción de glóbulos blancos maduros y completamente maduros. Las células blásticas normalmente no están presentes en la sangre de individuos sanos.

      Aspiración y biopsia de médula ósea. Estas pruebas se utilizan para examinar las células de la médula ósea en busca de anomalías y, por lo general, se realizan al mismo tiempo. Por lo general, la muestra se toma del hueso de la cadera del paciente después de que se le haya administrado un medicamento para adormecer la piel. Para una aspiración de médula ósea, se inserta una aguja hueca a través del hueso de la cadera y dentro de la médula ósea para extraer una muestra líquida de células. Para una biopsia de médula ósea, se usa una aguja más ancha para extraer un pequeño trozo de hueso que contiene la médula. Ambas muestras se examinan con un microscopio para buscar cambios cromosómicos y otros cambios celulares. Para ver una imagen 3D interactiva que le ayudará a visualizar y comprender mejor el procedimiento, haga clic aquí.

      Análisis citogenético. La citogenética es el estudio de cromosomas y anomalías cromosómicas. Las muestras de la médula ósea se examinan con un microscopio en busca de cambios o anomalías cromosómicas, como el cromosoma Filadelfia (Ph). La presencia del cromosoma Ph en las células de la médula ósea, junto con un recuento alto de glóbulos blancos y otros hallazgos característicos de las pruebas de sangre y médula ósea, confirman el diagnóstico de LMC. Las células de la médula ósea de aproximadamente el 95 por ciento de las personas con leucemia mieloide crónica tienen un cromosoma Ph que es detectable mediante análisis citogenético. Un pequeño porcentaje de personas con signos clínicos de leucemia mieloide crónica no tienen el cromosoma Ph detectable citogenéticamente, pero casi siempre dan positivo para la BCR-ABL1 fusión del gen en el cromosoma 22 con otros tipos de pruebas.

      FISH (Hibridación de fluorescencia in situ). FISH es una prueba de laboratorio que se usa para examinar genes y cromosomas en las células. FISH es un método más sensible para detectar CML que las pruebas citogenéticas estándar que identifican el cromosoma Ph. FISH puede identificar la presencia de BCR-ABL1 gene. Los genes están formados por segmentos de ADN. FISH utiliza sondas de color que se unen al ADN para localizar el BCR y ABL1 genes en los cromosomas. Ambos BCR y ABL1 Los genes están marcados con diferentes sustancias químicas, cada una de las cuales libera un color diferente. El color aparece en el cromosoma que contiene el gen, normalmente el cromosoma 9 para ABL1 y el cromosoma 22 para BCR—De modo que FISH puede detectar la parte del cromosoma 9 que se ha trasladado al cromosoma 22 en las células de la CML. los BCR-ABL1 El gen de fusión se muestra por los colores superpuestos de las dos sondas.

      Reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa (qPCR). qPCR es la prueba más sensible que detecta y mide la cantidad de BCR-ABL1 gen en muestras de sangre o médula ósea. Puede detectar cantidades muy pequeñas de BCR-ABL1 gen (incluso cuando el cromosoma Ph no se puede detectar en la sangre o las células de la médula ósea con pruebas citogenéticas) a un nivel de una célula de CML en un fondo de 100.000 a 1.000.000 de células normales.

      Los recuentos de células sanguíneas, exámenes de médula ósea, FISH y qPCR también se pueden usar para rastrear la respuesta de una persona a la terapia una vez que ha comenzado. Se recomienda la prueba de qPCR cada 3 meses durante 2 años siempre que la CML del paciente esté respondiendo al tratamiento. Después de 2 años, la prueba debe realizarse cada 3 a 6 meses.

      Para obtener información detallada, acceda al folleto de información gratuito, Leucemia mieloide crónica.

      Vea lo que dicen los médicos y los pacientes sobre el valor de las pruebas de PCR:


      (Click en la imagen para agrandar)


      Puntos clave sobre la leucemia mieloide crónica

      La leucemia mieloide crónica (LMC) implica una translocación cromosómica que crea el cromosoma Filadelfia, t (922).

      El frotis periférico (que típicamente muestra granulocitos inmaduros, basofilia y eosinofilia) ayuda a distinguir la LMC de la leucocitosis de otras etiologías (p. Ej., Leucocitosis por infección).

      Los inhibidores de la tirosina quinasa son extremadamente efectivos, prolongan la supervivencia e incluso pueden ser curativos.

      El trasplante de células madre puede ser curativo y puede ayudar a los pacientes que no responden a los inhibidores de la tirosina quinasa o que progresan a la fase acelerada o blástica.


      ¿Qué avances en el manejo de la CB ofrece la disponibilidad de TKI?

      Una vez que el cáncer de mama ha sido diagnosticado y sin objetivos claros disponibles para la inhibición, el manejo depende de la terapia previa y del tipo de leucemia (mieloide o linfoide). Los mejores resultados se obtienen para los pocos pacientes que regresan a la PC y son trasplantados con éxito.

      1. Si el paciente ha sido pretratado con terapia convencional (IFN o hidroxiurea, mientras que la excepción), un TKI (imatinib 600-800 mg / d, dasatinib 140 mg una vez al día o nilotinib 2 × 400 mg / d según perfil de mutación) debe administrarse y planificarse alo-SCT. Los resultados de los ensayos con imatinib y otros TKI en BC se resumen en la Tabla 2. Imatinib y dasatinib han sido aprobados para todas las fases de la CML, incluida la BC por la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Agencia Europea de Medicina.

      Tratamiento de BC por BCR-ABL TKI

      Droga. Pacientes. CR,%. Supervivencia.
      MBC / LBC. 12 meses,%. Mediana, meses
      Imatinib
      300-600 mg 28 58 (20 libras) 12 N / A N / A
      400-600 mg 49 229 (solo MBC) 16 30 6.9
      300-1000 mg 50 75 (10 libras) 16 22 6.5
      600 mg 51 30 13 36 10
      600 mg 52 92 (20 LBC) 17 29 7
      Dasatinib
      50-100 mg dos veces al día 54 33 (10 libras) 52/90 ∼ 22* ∼ 6
      70-100 mg dos veces al día 55 157 (48 LBC) 35/56† 49/30 11.8 (5.3)
      70 dos veces al día frente a 140 mg una vez al día 56 210 (61 LBC) 25-28/40-50 34-39/39-46 8 (10)
      Nilotinib
      Hasta 1200 mg 58 33 (9 LBC) 18 N / A N / A
      400-600 mg dos veces al día 59 136 (31 LBC) 40 42 10
      Droga. Pacientes. CR,%. Supervivencia.
      MBC / LBC. 12 meses,%. Mediana, meses
      Imatinib
      300-600 mg 28 58 (20 libras) 12 N / A N / A
      400-600 mg 49 229 (solo MBC) 16 30 6.9
      300-1000 mg 50 75 (10 libras) 16 22 6.5
      600 mg 51 30 13 36 10
      600 mg 52 92 (20 LBC) 17 29 7
      Dasatinib
      50-100 mg dos veces al día 54 33 (10 libras) 52/90 ∼ 22* ∼ 6
      70-100 mg dos veces al día 55 157 (48 LBC) 35/56† 49/30 11.8 (5.3)
      70 dos veces al día frente a 140 mg una vez al día 56 210 (61 LBC) 25-28/40-50 34-39/39-46 8 (10)
      Nilotinib
      Hasta 1200 mg 58 33 (9 LBC) 18 N / A N / A
      400-600 mg dos veces al día 59 136 (31 LBC) 40 42 10

      CR indica respuesta citogenética (incluye respuesta completa, parcial, mínima y menor cuando esté disponible) LBC, crisis blástica linfoide NA, MBC no disponible, crisis blástica mieloide bid, dos veces al día y una vez al día, diariamente.

      Solo se enumera la respuesta citogenética completa y principal. Actualizado de Hehlmann y Saussele. 5

      Imatinib

      Cinco estudios en 484 pacientes, 50 con CM linfoide, mostraron tasas de remisión hematológica del 50% al 70% (70% en pacientes con CM linfoide), tasas de respuesta citogenética del 12% al 17% (todas las respuestas), una supervivencia de 1 año del 22% al 36% y una mediana de supervivencia de 6,5 a 10 meses. 28,49, –52

      2. If BC evolves under imatinib, treatment with a second-generation TKI (dasatinib 140 mg or nilotinib 2 × 400 mg according to mutation profile) combined with chemotherapy as necessary should be given and allo-SCT planned as quickly as possible. In case of V299L, T315A, or F317L/V/I/C mutations, nilotinib is probably more effective than dasatinib. In case of Y253H, E255K/V, or F359V/C/I mutations, dasatinib is probably more effective than nilotinib. 11 In case of the T315I mutation, an investigational approach (eg, with ponatinib) should be tried. 53 Cytopenias may necessitate TKI dose reduction or treatment interruption, substitution of erythrocytes and platelets, or, in case of neutropenia, treatment with G-CSF.

      Dasatinib

      Three studies on 400 BC patients pretreated with imatinib, including 119 with lymphoid BC, showed hematologic remission rates of 33% to 61% (lymphoid BC, 36%-80%), major cytogenetic remission (MCR) rates of 35% to 56%, a 1-year survival of 42% to 50%, a 2-year survival of 20% to 30%, and a median survival of 8 to 11 months. 54, –56

      The largest of the studies, a randomized open label phase 3 study on 214 patients with 61 in lymphoid BC, tried to optimize the dose-schedule of dasatinib, stratified for lymphoid and myeloid BC, and compared dasatinib at 140 mg once daily with 70 mg twice daily. The study yielded similar efficacy and improved tolerability for the once-daily regimen. 56 Pleural effusion, which is observed in up to one-third of dasatinib-treated BC patients, may necessitate dose reduction, diuretics, and, in some cases, corticosteroids.

      Dasatinib crosses the blood-brain barrier and shows long lasting responses in Ph + CNS disease. 57 It is speculated that these effects, which are different from imatinib, are the result of the dual specific SRC/BCR-ABL TK-inhibitory property of dasatinib. Dasatinib maintenance is recommended in responders not suitable for allo-SCT.

      Nilotinib

      Two studies have been published on 169 patients, including 40 with lymphoid BC 58,59 reporting hematologic response rates of 60% (lymphoid BC 59%), major cytogenetic response rates of 38% (myeloid BC), and 52% (lymphoid BC), a 1-year survival of 42%, a 2-year survival of 27%, and a median survival of 10 months (7.9 months for lymphoid BC). Hyperglycemia, which is observed in up to 40% of nilotinib-treated patients, requires monitoring and may necessitate dose adaptation. Nilotinib has been approved for treating CP and accelerated phase (AP) CML, but not yet BC.

      The outcomes with dasatinib and nilotinib are similar to those with imatinib.

      Bosutinib, a third second-generation TKI, shows in preliminary analyses similar activity in advanced phase CML as dasatinib and nilotinib. 60 Bosutinib has not yet been approved for CML.

      3. If TKIs fail, conventional approaches remain an option, such as AML induction protocols with anthracyclines and cytosine arabinoside in myeloid BC or a trial with vincristine and prednisone (combined with dasatinib) in lymphoid BC, or third-generation TKI within a clinical trial.

      In summary, survival after BC is better after treatment with TKI than after conventional therapies, but with a median survival of less than 1 year, outcome is still unsatisfactory.

      The modest survival progress that is achieved by TKI after BC is illustrated by the experience of the German CML Study Group in Figure 3. Median survival has increased from 4 months in the pre-imatinib era (n = 699) to 9 months under imatinib (n = 65).

      Survival with BC in the preimatinib and imatinib eras. Most long-term survivors (72%) are transplant recipients. German CML Study Group experience (1983-2011). Data are from the German CML-studies I to IV. 42

      Survival with BC in the preimatinib and imatinib eras. Most long-term survivors (72%) are transplant recipients. German CML Study Group experience (1983-2011). Data are from the German CML-studies I to IV. 42


      Discusión

      Our results suggest that having a higher blast percentage in PB than in BM is associated with more aggressive disease in MDS and ALL, but not in AML. Importantly, this association was independent of other key prognostics factors, including cytogenetic status. The exact biological explanation for the relative increase in PB blast percentage in some patients with MDS or acute leukemia is not known.

      The presence of higher blast percentages in PB than in BM was most common in AML (26%), followed by MDS (13%) and ALL (9%). Very few CMML patients (3%) had higher blast percentages in PB than in BM, most likely because of the ability of leukemic cells to differentiate in chronic leukemia. Recent studies showed that the presence of an increased number of myeloid colony-forming units in the PB of patients with MDS is associated with decreased survival and a tendency toward transformation into AML. 6, 7

      Little is known about the exact factors that control the mobilization of BM blasts into PB, although adhesion molecules, chemokines, and angiogenic factors are believed to play a role. We previously showed that angiogenin levels are high in patients with AML or advanced MDS. 8 Aref et al 9 found increased soluble serum hepatocyte growth factor and serum vascular endothelial growth factor levels in patients with AML and extramedullary involvement increased serum hepatocyte growth factor levels were associated with worse clinical outcome in that study. Most likely, these and other factors interact with each other in a complex fashion to determine which blasts will circulate and which will stay in BM. 10, 11, 12, 13

      Irrespective of the cause, an increased tendency of blasts to circulate, when defined as the presence of higher blast percentages in PB than in BM, has prognostic value in ALL and MDS. The independent prognostic value of this phenomenon highlights the importance of exploring the causes behind it, and suggests that investigating its underlying causes may help in devising therapeutic strategies. It is possible that blasts in patients with relatively high PB blast percentages are more capable of invading extramedullary tissues, which may protect them from chemotherapy.

      Our study raises an important question related to the relevance of considering the PB and BM blast percentage differently in the classification of MDS. As mentioned earlier, the WHO classification considers MDS patients with up to 19% PB blasts to have RAEB (RAEB-1 or RAEB-2), whereas the FAB classification considers patients with ⩾ 5% PB blasts to have more aggressive disease (RAEB-T). 14 Although the percentage of blasts in PB is prognostically important irrespective of BM percentage, having a higher percentage of blasts in PB than in BM is particularly important (Table 3). MDS patients who have a higher percentage of blasts in PB than in BM are also likely to have >4% blasts in PB (74% of our patients).

      The reason that the relative blast percentage in PB and BM lacked clinical relevance in AML, even though the PB and BM blast percentages alone were each prognostic (Table 3), remains unclear. It is possible that the higher percentage of PB blasts reflects a greater tumor mass and is not necessarily related to homing. However, a significant number of AML patients have massive infiltration of BM by blasts, but lack circulating blasts. Investigation of the characteristics of PB cells in relation to BM blasts may not only allow us to better understand the biology of circulating blasts, but may also help in developing therapeutic strategies.


      Key Points about CML

      Chronic myeloid leukemia (CML) involves a chromosomal translocation that creates the Philadelphia chromosome, t(922) .

      The peripheral smear (typically showing immature granulocytes, basophilia, and eosinophilia) helps distinguish CML from leukocytosis of other etiologies (eg, leukocytosis due to infection).

      Tyrosine kinase inhibitors are extremely effective, prolong survival, and may even be curative.

      Stem cell transplantation can be curative and may help patients who do not respond to tyrosine kinase inhibitors or who progress to accelerated or blast phase.



Comentarios:

  1. Osburn

    el mensaje relevante :), atrayendo ...

  2. Ailbe

    Estoy de acuerdo, gran mensaje

  3. Gascon

    Y, exactamente tú, ¿qué regalarás a tus seres queridos para el Año Nuevo? Leí las encuestas, en Estados Unidos, uno de cada tres estadounidenses no dará nada ni siquiera celebrará el Año Nuevo.

  4. Dorien

    ¡Buen post! Fue interesante para mí leer. Ahora veré tu blog aún más a menudo.

  5. Leonard

    Puedo sugerir entrar en un sitio, con una gran cantidad de artículos sobre un tema que le interese.

  6. Moryn

    Es una pena que no pueda hablar ahora, llego tarde a la reunión. Pero seré libre, definitivamente escribiré lo que pienso.



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